DO NATYCHMIASTOWEJ PUBLIKACJI

Naukowcy z Johns Hopkins Medicine twierdzą, że ich 20-letnie badanie ponad 200 osób z zespołami przedwczesnego starzenia się spowodowanymi nienormalnie krótkimi telomerami lub skróconymi, powtarzalnymi sekwencjami DNA na końcach chromosomów, może obalić długo utrzymywany dogmat naukowy i rozstrzygnąć sprzeczne badania dotyczące tego, jak i czy krótkie telomery przyczyniają się do ryzyka raka.

Badania, które mogą potencjalnie kierować leczeniem i badaniami przesiewowymi w kierunku raka wśród osób z zespołami krótkich telomerów, pojawiają się w numerze z 10 kwietnia Komórka Rakowa.

Przez dziesięciolecia niektóre badania na modelach zwierzęcych i komórkach łączyły istnienie niezwykle krótkich telomerów z niestabilnością chromosomów, struktur w kształcie litery X, w których znajdują się geny. Taka niestabilność jest wspólną cechą komórek nowotworowych.

Nowe badanie sugeruje, że niestabilność chromosomów może nie być powodem, dla którego osoby z zespołami krótkich telomerów są podatne na niewielkie, ale zwiększone ryzyko niektórych rodzajów litych nowotworów. Naukowcy twierdzą raczej, że predyspozycje do raka u tych pacjentów mogą być powiązane z komórkami układu odpornościowego, które starzeją się i umierają lub przedwcześnie zanikają.

„Badanie to potwierdza, jak niezwykle ważny jest układ odpornościowy w monitorowaniu naszych komórek pod kątem raka w miarę starzenia się” – mówi dr Mary Armanios, profesor onkologii i dyrektor centrum telomerów w Johns Hopkins Kimmel Cancer Center oraz profesor medycyny genetycznej , biologii molekularnej i genetyki oraz patologii w Johns Hopkins University School of Medicine.

Telomery naturalnie skracają się z wiekiem. Ludzie, których telomery są mocno skrócone – na poziomie 10 percentyla długości ludzkich telomerów lub poniżej – mają pewne cechy przedwczesnego starzenia. Na przykład ich włosy siwieją w młodym wieku i rozwijają zwłóknienie płuc lub bliznowacenie płuc wcześniej niż u większości ludzi.

Chociaż zespoły krótkich telomerów są stosunkowo rzadkie, szacuje się, że około 50% osób z najczęstszym rodzajem zwłóknienia płuc ma krótkie telomery.

W ramach nowego badania Armanios i onkolog dziecięcy Kristen Schratz, MD, śledzili około 226 osób z zespołami krótkich telomerów widzianych i diagnozowanych w The Johns Hopkins Hospital i innych szpitalach w Stanach Zjednoczonych w latach 2003-2022. Ponad połowa uczestników była mężczyzn, a mediana wieku pod koniec badania wynosiła 50 lat.

W ciągu dwóch dekad 35 osób (15%) w grupie zachorowało na raka, prawie wszystkie zidentyfikowane w wieku dorosłym. Dwudziestu jeden miało raka krwi, albo zespół mielodysplastyczny, albo ostrą białaczkę szpikową, z których oba od dawna są związane z zespołami krótkich telomerów.

Spośród 35, 14 rozwinęło 16 guzów litych, a 14 z nich to raki płaskonabłonkowe, w tym jamy ustnej, odbytu i skóry, które mogą również rozwinąć się u osób z osłabionym układem odpornościowym. Połowa z tych nowotworów została wcześnie zdiagnozowana i usunięta chirurgicznie.

„Liczba nowotworów była niższa niż można by się spodziewać, gdyby krótkie telomery napędzały niestabilność genomu, a nie są to typy nowotworów, których można się spodziewać u osób z zespołami naśladującymi przedwczesne starzenie się” — mówi Armanios.

Ponadto większość pacjentów, u których rozwinęły się guzy lite (13 z 14), to mężczyźni, a molekularne przyczyny, dla których mężczyźni z krótkimi telomerami mają tendencję do rozwoju tych guzów, są warte dalszych badań, mówi Armanios.

Statystyki populacyjne sugerują, że w ciągu 20 lat 226 osób objętych badaniem doświadczyło około 19 przypadków najczęstszych śmiertelnych nowotworów związanych głównie ze starzeniem się, w tym raka płuc, okrężnicy, trzustki, nerek, pęcherza moczowego i macicy.

Naukowcy zsekwencjonowali cały genom ośmiu raków płaskonabłonkowych w poszukiwaniu niestabilności chromosomalnej i stwierdzili, że żadna część chromosomów nie uległa fuzji ani zamianie z innymi chromosomami, co jest główną cechą charakterystyczną niestabilności chromosomowej. „W rzeczywistości te nowotwory wydają się mieć mniejszą niestabilność chromosomalną niż porównywalne raki płaskonabłonkowe, które pojawiają się u osób bez zespołów krótkich telomerów” – mówi Armanios.

Przyglądając się bliżej układom odpornościowym 14 pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym, 12 miało poziomy komórek T, które były o kilka odchyleń standardowych poniżej średniego zakresu dla ludzi.

W powiązanym zestawie eksperymentów z grupą myszy zmodyfikowanych genetycznie tak, aby miały krótkie telomery, naukowcy odkryli niskie ilości komórek odpornościowych zwalczających raka, podobne do poziomów u osób z krótkimi telomerami. Myszy z krótkimi telomerami nie były w stanie długotrwale zwalczać wszczepionych nowotworów ani skutecznie rekrutować komórek T do miejsca guza.

„Nasze dane sugerują, że osoby z krótkimi telomerami mogą rzadziej zapadać na większość nowotworów, przy czym niektóre nowotwory występują w niewielkiej podgrupie” – mówi Armanios, który dodaje, że krótkie telomery mogą nie destabilizować ludzkiego genomu, ale w rzadkich przypadkach wpływają na zdolność T. -komórkom do rozszerzania i utrzymywania pamięci w celu długoterminowej walki z rakiem.

Armanios twierdzi, że odkrycia pomogą lekarzom ukierunkować badania przesiewowe na raka na osoby wysokiego ryzyka z krótkimi telomerami i uniknąć narażania ich na nadmiar leków immunosupresyjnych, o których wiadomo, że zwiększają ryzyko infekcji.

Oprócz Armaniosa i Schratza, inni badacze biorący udział w badaniu to Diane Flasch, Wentao Yang i Jinghui Zhang z Dziecięcego Szpitala Badawczego St. Jude; Robert Vonderheide z University of Pennsylvania; oraz Christine Atik, Zoe Cosner, Amanda Blackford, Dustin Gable, Paz Vellanki, Zhimin Xiang, Valeriya Gaysinskaya i Lisa Rooper z Johns Hopkins.

Finansowanie badań zostało zapewnione przez National Institutes of Health (R01CA225027, R01HL119476, P30CA006973, T32GM007309, T32CA009071, F32HL142207, R01CA229803), Gary Williams Foundation, S&R Foundation, Commonwealth Foundation, Godrej Industries Award, rodzina Harrington Scholar, ASH , Dresner Foundation i Turock Scholars Fund.