Aby uniknąć odpowiedzi immunologicznej gospodarza ludzkiego, SARS-CoV-2, koronawirus powodujący COVID-19, wykorzystuje mechanizm komórek obronnych do indukowania ekspresji nieproduktywnych izoform kluczowych genów przeciwwirusowych – wariantowych form genów, które powstają w wyniku zakłóconych procesów splicingu lub transkrypcji i nie kodują funkcjonalnych (ochronnych) białek. Jest to kluczowe odkrycie badania przeprowadzonego przez naukowców z Albert Einstein Jewish Brazilian Hospital (HIAE), University of São Paulo (USP) i Federal University of Minas Gerais (UFMG). Artykuł na temat badania, które stanowi podstawę do opracowania nowych strategii terapeutycznych w walce z COVID-19, jest opublikowany w Międzynarodowe czasopismo nauk molekularnych.

Inne wirusy, w tym koronawirusy, również zakłócają produkcję białek, zakłócając splicing mRNA (mRNA), ale SARS-CoV-2 idzie dalej, blokując ekspresję interferonów, rodziny białek, które pomagają układowi odpornościowemu zwalczać infekcje i modulują określone komórki odpornościowe. Brak dokładnych informacji na temat tego procesu był główną przeszkodą w opracowaniu nowych opcji leczenia COVID-19.

W badaniu, które było finansowane przez FAPESPNaukowcy postanowili potwierdzić hipotezę przedstawioną w literaturze naukowej, że produkcja niestabilnych izoform mRNA może prowadzić do powstawania niefunkcjonalnych białek.

W tym celu przeprowadzili oni kompleksową analizę łączącą kilka zestawów danych transkryptomowych i proteomicznych, co pozwoliło na szczegółową charakterystykę krajobrazu zainfekowanych komórek gospodarza, zarówno in vitro, jak i in vivo.

Odkryli, że zakażenie wirusem SARS-CoV-2 wywołało dominującą ekspresję nieproduktywnych izoform splicingowych w kluczowych genach powiązanych z układem odpornościowym i odpowiedzią przeciwwirusową (geny sygnalizacyjne IFN, ISG, geny MHC klasy I i geny maszynerii splicingowej, takie jak IRF7, OAS3, HLA-B I HNRNPH1). Geny te produkowały również mniej „normalnych” białek, które z kolei były bardziej podatne na atak białek wirusowych.

Z drugiej strony geny cytokin zapalnych i chemokin (takie jak IL6, CXCL8 I TNF) wytwarzały głównie produktywne izoformy splicingowe w odpowiedzi na zakażenie.

„Chociaż opublikowano ponad 50 artykułów na temat transkryptomiki COVID-19, jest to pierwszy raz, kiedy ta strategia wirusowa została zademonstrowana na poziomie molekularnym. Co więcej, korzystaliśmy wyłącznie z publicznie dostępnych danych” – powiedziała Glória Regina Franco, profesor zwyczajny w Instytucie Nauk Biologicznych (ICB) na UFMG i ostatnia autorka artykułu.

„Dzięki wykazaniu molekularnej interakcji między SARS-CoV-2 a mechanizmem splicingowym gospodarza dostarczamy podstawowych informacji na temat potencjalnych celów dla leków przeciwwirusowych i interwencji immunomodulacyjnych. Nasze odkrycia mogą być wykorzystane do ukierunkowania terapii, które przywracają normalne przetwarzanie RNA podczas infekcji wirusowych, na przykład” – powiedział Helder Takashi Imoto Nakayastarszy badacz w HIAE, profesor w Szkole Nauk Farmaceutycznych (FCF) USP i przedostatni autor artykułu.

Długi COVID i przyszłe pandemie

Chociaż pandemia COVID-19 się skończyła, nowe publikacje na ten temat są zawsze ważne, powiedział Nakaya. „Nowe koronawirusy mogą powodować poważne pandemie. Pojawienie się SARS-CoV-3, SARS-CoV-4 itd. jest całkowicie prawdopodobne. Im więcej dowiemy się o sposobie działania tych wirusów, tym lepiej” – dodał.

Dalsze badania nad uszkodzeniami wyrządzanymi przez wirusa na poziomie molekularnym są również ważne w świetle powszechnych doniesień o długich przebiegach COVID-19, problemie, z którym zmagają się miliony ludzi na całym świecie, a który jest coraz bardziej zaniedbywany.

W badaniu wzięli udział również naukowcy z Indiana University i Michigan State University w Stanach Zjednoczonych. Oprócz FAPESP, wśród fundatorów znalazły się CAPES (Brazylijskie Ministerstwo Edukacji Koordynacja ds. Doskonalenia Personelu Szkolnictwa Wyższego), CNPq (Narodowa Rada ds. Rozwoju Naukowego i Technologicznego, ramię Ministerstwa Nauki, Technologii i Innowacji) oraz Research Pro-Rectorate of the Federal University of Minas Gerais (PRPq-UFMG).

O Fundacji Badawczej w São Paulo (FAPESP)

São Paulo Research Foundation (FAPESP) jest publiczną instytucją, której misją jest wspieranie badań naukowych we wszystkich dziedzinach wiedzy poprzez przyznawanie stypendiów, grantów i dotacji badaczom związanym z instytucjami szkolnictwa wyższego i badawczymi w stanie São Paulo w Brazylii. FAPESP zdaje sobie sprawę, że najlepsze badania można przeprowadzić tylko poprzez współpracę z najlepszymi badaczami na arenie międzynarodowej. Dlatego też nawiązała współpracę z agencjami finansującymi, szkolnictwem wyższym, firmami prywatnymi i organizacjami badawczymi w innych krajach, znanymi z jakości swoich badań, i zachęca naukowców finansowanych przez jej granty do dalszego rozwijania ich międzynarodowej współpracy. Możesz dowiedzieć się więcej o FAPESP na stronie www.fapesp.br/pl i odwiedź agencję prasową FAPESP pod adresem www.agencia.fapesp.br/pl aby być na bieżąco z najnowszymi przełomami naukowymi, które FAPESP pomaga osiągnąć poprzez swoje liczne programy, nagrody i centra badawcze. Możesz również zapisać się do agencji informacyjnej FAPESP na http://agencia.fapesp.br/subscribe.