ADHD bardziej prawdopodobne u niektórych nosicieli premutacji łamliwego chromosomu X: badanie | Niestabilność genetyczna związana z wyższymi wskaźnikami ADHD u kobiet i dziewcząt
Zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) występuje częściej wśród nosicielek premutacji łamliwego chromosomu X, u których występuje większa zmienność między komórkami liczby mutacyjnych powtórzeń CCG w premutacji, wynika z nowego badania.
Rzeczywiście, zdaniem badaczy, „stopień [genetic] niestabilność (ekspansja) była istotnie wyższa… u uczestników z rozpoznaniem [ADHD] w porównaniu z tymi bez”.
ADHD jest częstym zaburzeniem neurorozwojowym charakteryzującym się zazwyczaj objawami nieuwagi, nadpobudliwości i impulsywności.
Odkrycia te „sugerują potencjalną rolę ekspansji CGG w badaniach klinicznych [pattern] z [premutation carriers] i może potencjalnie kierować prognozami klinicznymi i postępowaniem” – napisali naukowcy.
Badania, „Kliniczne implikacje ekspansji alleli somatycznych u kobiet nosicielek premutacji FMR1”, została opublikowana w Raporty naukowe.
Temat badań: implikacje kliniczne niestabilności genetycznej
Zespół łamliwego chromosomu X jest spowodowany mutacją, zwaną ekspansją powtórzeń CCG, w FMR1 gen, który dostarcza instrukcji do produkcji białka zwanego FMRP.
W określonym regionie tego genu jeden zestaw nukleotydów — dwie cysteiny (C) i jedna guanina (G) — jest zwykle powtarzany około pięć do 40 razy. Kiedy jest więcej niż 200 takich powtórzeń nukleotydów, które są budulcem DNA, może to powodować łamliwe chromosomy X.
Premutacja występuje, gdy występuje od 55 do 200 powtórzeń CCG. Ludzie, którzy są nosicielami premutacji, nie rozwijają łamliwego chromosomu X, ale są narażeni na inne zaburzenia. Należą do nich zespół drżenia/ataksji związany z zespołem łamliwego chromosomu X, znany jako FXTAS — zaburzenie ruchowe charakteryzujące się problemami z koordynacją i drżeniem — oraz pierwotna niewydolność jajników związana z zespołem łamliwego chromosomu X (FXPOI), w której czynność jajników jest osłabiona znacznie wcześniej niż normalna menopauza.
Nosiciele premutacji są również nieproporcjonalnie bardziej narażeni na rozwój delikatnych zaburzeń neuropsychiatrycznych związanych z chromosomem X (FXAND), takich jak autyzm, lęk, depresja i ADHD.
W badaniu opublikowanym w zeszłym roku zespół kierowany przez naukowców z University of California Davis wykazał, że zdecydowana większość kobiet nosicielek premutacji wykazywała objawy somatyczne FMR1 niestabilność.
Mówiąc prościej, analizując liczbę FMR1powtórzeń CCG w każdej komórce z próbek krwi uczestników, odkryli, że kilka komórek u każdej kobiety wykazało nieco więcej powtórzeń niż większość komórek. Innymi słowy, nastąpiła niestabilność ich komórek somatycznych, które obejmują wszystkie komórki ciała z wyjątkiem plemników i komórek jajowych używanych do rozmnażania.
W ramach nowego badania naukowcy przeprowadzili analizy w celu zbadania powiązań między somatycznymi FMR1 niestabilność i warunki związane z premutacją.
„Badanie to miało na celu ocenę implikacji klinicznych, jeśli takie istnieją, somatycznych [FMR1] ekspansja w dużym [group] kobiecej premier [premutation-carrying] uczestników” – napisał zespół.
Analiza obejmowała dane 424 nosicielek premutacji płci żeńskiej w wieku od kilku miesięcy do 90 lat.
Ponad 80% miało co najmniej jeden FXAND, najczęściej lęk lub depresję. Łącznie u 26,2% — około 1 na 4 — zdiagnozowano ADHD. Było 51 kobiet z FXTAS i 43 z FXPOI.
Nosiciele premutacji mieli średnio 92,1 powtórzeń CCG w FMR1 gen. Niestabilność somatyczną wykryto u około 92% z nich.
Dla każdego uczestnika naukowcy obliczyli stopień niestabilności somatycznej. Zasadniczo obejmowało to porównania w celu oceny stopnia, w jakim liczba powtórzeń CCG różniła się w zależności od komórki.
W tym badaniu żaden warunek, z wyjątkiem ADHD, nie był powiązany z niestabilnością genetyczną
Analizy statystyczne wykazały, że stopień niestabilności somatycznej lub zmienność liczby powtórzeń w komórkach był znacznie wyższy wśród nosicieli premutacji z ADHD w porównaniu z osobami bez tej diagnozy psychiatrycznej.
Żadne inne oceniane stany, w tym FXPOI i FXTAS, nie wykazały statystycznie istotnego związku ze stopniem niestabilności somatycznej.
„Nasze główne ustalenia na to wskazują [somatic instability] wiąże się ze znacznie częstszym występowaniem ADHD wśród kobiet z PM” – napisali naukowcy.
Dalsze analizy nie wykazały istotnego związku między jakąkolwiek diagnozą psychiatryczną a całkowitą liczbą powtórzeń CCG, chociaż ADHD występowało częściej wśród kobiet z ponad 105 powtórzeniami. Również wskaźnik FXPOI był najwyższy wśród kobiet z 71 do 90 powtórzeniami, w porównaniu z tymi z większą lub mniejszą liczbą powtórzeń.
Zgodnie z wcześniejszymi badaniami naukowcy odkryli związek między większą liczbą powtórzeń CCG a wyższymi poziomami FMR1informacyjnego RNA (mRNA), cząsteczki pośredniej pochodzącej z DNA, która kieruje produkcją białek.
Poprzednie dane pokazały, że wyższa liczba powtórzeń CCG zwykle skutkuje niższymi poziomami powstałego białka FMRP, prawdopodobnie z powodu problemów w procesie produkcji białka.
„Ta kombinacja podwyższonych poziomów mRNA i obniżonych poziomów FMRP może stworzyć zjawisko„ podwójnego trafienia ”, skutkujące częstszym występowaniem zaburzeń związanych zarówno z obniżonym poziomem FMRP [production] … i toksyczność RNA z powodu obecności podwyższonego poziomu mRNA FMR1” – napisał zespół.
Nasze główne ustalenia na to wskazują [genetic instability] wiąże się z istotnie częstszym występowaniem ADHD wśród kobiet [premutation carriers].
Inne analizy wykazały taką średnią FMR1 Poziomy mRNA były znacznie wyższe u pacjentów z FXAND, zwłaszcza ADHD i depresją, w porównaniu z pacjentami bez tych diagnoz.
„Wyższy poziom FMR1 mRNA są związane z występowaniem stanów neuropsychiatrycznych, w tym depresji i ADHD” – napisali naukowcy, dodając, że te odkrycia „prawdopodobnie odzwierciedlają toksyczność podwyższonego poziomu mRNA”, który, jak wykazano, ma szkodliwy wpływ na zdrowie mózgu.
Chociaż te wstępne wyniki powinny zostać potwierdzone w przyszłych badaniach, zespół zauważył, że odkrycia te mogą stanowić podstawę przyszłych prac nad lepszym zrozumieniem konsekwencji chorób somatycznych FMR1 niestabilność u nosicieli premutacji łamliwego chromosomu X.
„Te wstępne dane sugerują potencjalną rolę [somatic instability] jako biomarker, który może być przydatny do oceny rokowania i postępowania klinicznego” nosicieli premutacji, podsumowali naukowcy.
„Dalsze badania nad klinicznymi implikacjami ekspansji mogą potencjalnie pomóc w rozpoznaniu fenotypu klinicznego i ukierunkowaniu prognozowania i leczenia tych stanów u tych osób”.
