Naukowcy podają aktualne informacje na temat badań klinicznych z użyciem CB₂Agoniści R i ich potencjał w leczeniu chorób zapalnych

Aktywacja receptora kannabinoidowego typu 2 (CB₂R) ma ogromny potencjał w leczeniu chorób z komponentą zapalną. Ten receptor sprzężony z białkiem G (GPCR) jest kluczowym elementem układu endokannabinoidowego (ECS), ważnego systemu sygnalizacji lipidów.

Liczne aktywatory małocząsteczkowe, tzw. CB₂Agoniści R wykazali wysoką skuteczność w przedklinicznych modelach chorób do leczenia wielu stanów patologicznych, takich jak układ sercowo-naczyniowy, żołądkowo-jelitowy, wątrobowy, nerkowy, płucny, neurodegeneracyjny/neurozapalny, patologie skóry, reumatoidalne zapalenie stawów, endometrioza i choroby oczu. ⁽¹⁾

Ponadto kilka z tych CB₂Agoniści R przeszli do etapu klinicznego i wkrótce mogą zapewnić rozwiązania dla niezaspokojonych potrzeb medycznych i chorób zapalnych.

Od Cannabis sativa do selektywnej CB₂agoniści R

Od co najmniej 1000 lat pne Cannabis sativa była używana do celów rekreacyjnych i leczniczych, w tym do leczenia przeciwzapalnego. Jednak dopiero w 1964 roku zidentyfikowano jego główny składnik aktywny Δ9-tetrahydrokannabinol (THC).⁽²⁾

Odkrycie jego celów farmakologicznych, receptorów kannabinoidowych typu 1 i typu 2 (CB₁R i CB₂R) pojawił się dopiero w 1988 roku⁽³⁾ i 1993 ⁽⁴⁾odpowiednio. THC jest silnym podwójnym CB₁R i CB₂Agonista R wykazujący wiele istotnych terapeutycznie właściwości fizjologicznych, w tym działanie przeciwzapalne, immunosupresyjne i przeciwbólowe. Jednak centralne CB₁Efekty psychotropowe pośredniczone przez R spowodowały regulację jego stosowania.⁽⁵⁾

Aby temu zaradzić, chemicy medyczni stosowali dwie strategie opracowywania leków: i) Ograniczanie ekspozycji na lek w kierunku obrzeży, aby nie angażować się w CB mózgu₁R; oraz ii) wzmacnianie selektywności względem CB₁R.

Badania kliniczne z CB₂agoniści R

Ogólnie ponad 20 CB₂Agonistów R badano na ludziach w szerokim zakresie wskazań. Struktury chemiczne leków w tym kontekście są bardzo zróżnicowane.

Uwzględniono pochodne kwasów tłuszczowych, klasyczne i nieklasyczne kannabinoidy oraz wiele różnych syntetycznych ligandów, co również skutkuje pokryciem szerokiego zakresu właściwości fizykochemicznych. ^{(1c, 6)}

W badaniach klinicznych generowane są dane dotyczące dawkowania, bezpieczeństwa i skuteczności terapeutycznej u ludzi (ryc. 1).

Ogólny projekt badania ma na celu zapewnienie wiarygodności naukowej i powtarzalności wyników. Generalnie badania kliniczne dzieli się na cztery fazy.⁽⁷⁾

W fazie 1 w niewielkiej grupie osób zbierane są informacje o profilu farmakokinetycznym nowej jednostki molekularnej.

Ponadto określa się bezpieczne schematy dawkowania i profile skutków ubocznych. Faza 2 koncentruje się na ustaleniu wstępnej skuteczności leku u pacjentów, zwykle w porównaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo.

Faza 3 ma na celu ostateczne potwierdzenie danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności, po której następuje wprowadzenie leku na rynek. Wreszcie, badania fazy 4 stale monitorują lek i określają związane z nim ryzyko, korzyści i optymalne wykorzystanie przez cały okres jego użytkowania.

Uruchomiony CB₂Agoniści R i trwające badania kliniczne

Pierwsza w większości nieselektywna CB₂Agoniści R, często wykazujący niekorzystne profile całkowitego wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania (ADME) i często skupiający się na wskazaniach bólowych, byli zatrzymywani w klinikach z różnych powodów, ale nie zgłaszali żadnych CB₂Kwestie bezpieczeństwa związane z R.⁽⁸⁾

Fitokannabinoidy Dronabinol, czyli syntetyczny THC, Nabilon i Kannabidiol (CBD) wywierające swoje działanie częściowo poprzez CB₂Aktywacja R, zostały wprowadzone na rynek. Doustne THC stosuje się w leczeniu anoreksji, wyniszczenia i wymiotów wywołanych chemioterapią.

W tym samym czasie wprowadzono policzkowe THC na ból nowotworowy. Nabilone stosuje się w leczeniu pacjentów cierpiących na nudności i wymioty wywołane chemioterapią. CBD, nieklasyczny kannabinoid, którego główny sposób działania jest nadal dyskusyjny, jest sprzedawany do leczenia ciężkiej dziecięcej padaczki mioklonicznej, zespołu Draveta i Lennoxa-Gastauta oraz stwardnienia guzowatego.

Kombinacje CBD i THC zostały zatwierdzone do leczenia spastyczności i bólu związanego z SM. Niepsychoaktywny podwójny CB₁R/CB₂Agonista leku Lenabasum jest obecnie badany w badaniach fazy 3 dotyczących leczenia twardziny układowej i zapalenia skórno-mięśniowego.

Najbardziej zaawansowany selektywny CB₂Agonistami R są syntetyczne kannabinoidy Olorinab i RG7774. Klinicznie Olorinab koncentruje się na bólu związanym z zespołem jelita drażliwego (IBS) i IBS z dominującym zaparciem lub biegunką. RG7774 ma na celu zapewnienie leczenia doustnego pacjentom cierpiącym na retinopatię cukrzycową. Analog kwasu arachidonowego CMX-020 jest badany w badaniach fazy 2 w leczeniu bólu, choroby zwyrodnieniowej stawów i neuropatii cukrzycowej.

Ból, w szczególności ból neuropatyczny, jest również przedmiotem zainteresowania selektywnej syntetycznej CB₂Agoniści R CNTX-6016 (faza 2) i NTRX-07 (faza 1). Podwójne CB₁R/CB₂Agonista R ART-27.13 jest w fazie 2, starając się zapewnić opcje leczenia kacheksji i anoreksji związanej z rakiem. Pochodna kannabidiolu EHP-101, która działa oprócz CB₂R, także PPARγ, jest skierowany do populacji pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i twardziną skóry (faza 2).

Razem te CB₂Agoniści R mają bardzo duży potencjał w leczeniu wielu chorób, w których procesy zapalne odgrywają znaczącą rolę lub są przyczynami leżącymi u ich podłoża.

Ponadto ostatnie postępy w poszerzaniu wiedzy o CB₂Struktura białka R i farmakologia molekularna umożliwią opracowanie nowej generacji CB₂Leki agonistyczne, pozwalające na jeszcze dokładniejsze celowanie farmakologiczne, uwalniając w ten sposób wysoki potencjał terapeutyczny CB₂R do leczenia chorób zapalnych.

Podziękowanie

Dziękujemy wszystkim kolegom, którzy przyczynili się do naszych dochodzeń w sprawie CB₂R na przestrzeni lat.

Bibliografia

1. a) Maccarrone M, Grether U (2022) Czy CB₂Ukryty skarb do leczenia chorób zapalnych? Open Access Government, b) Pacher P, Grether U (2023) Wyzwania związane z CB₂Lek R do łóżka. Open Access Government, c) Maccarrone M, Di Marzo V, Gertsch J i in. (2023) Dobra i wady systemu endokannabinoidowego jako cel terapeutyczny: wnioski wyciągnięte po 30 latach. Pharmacol Rev. Epub przed drukiem, doi:10.1124/pharmrev.122.000600.
2. Gaoni Y, Mechoulam R (1964) Izolacja, struktura i częściowa synteza aktywnego składnika haszyszu. J Am Chem Soc 86:1646-1647.
3. Devane WA, Dysarz FA, Johnson MR i in. (1988), Określenie i charakterystyka receptora kannabinoidowego w mózgu szczura. Mol. Farmakol. 34(5):605-613.
4. Munro S, Thomas KL, Abu-Shaar M (1993) Charakterystyka molekularna obwodowego receptora kannabinoidów. Natura 365: 61-65.
5. Robson P (2001), Terapeutyczne aspekty marihuany i kannabinoidów. br. J. Psychiatria 178:107-115.
6. Whiting ZM, Yin J, de la Harpe SM i in. (2022) Developing the Cannabinoid Receptor 2 (CB2) farmakopea: przeszłość, teraźniejszość i przyszłość. Trendy Pharmacol Sci. 43(9):754-771.
7. US Food and Drug Administration (2018) Jakie są różne rodzaje badań klinicznych? Źródło 25 maja 2023 r.
8. Brennecke B, Gazzi T, Atz K i in. (2021) Ligandy receptora kannabinoidowego typu 2: analiza przyznanych patentów od 2010 r. Pharm Pat Anal 10: 111-163.