Model obliczeniowy stworzony przez naukowców z Instytutu Badań Biomedycznych (IRB Barcelona) i Centrum Regulacji Genomicznej (CRG) jest w stanie przewidzieć, które leki okażą się najskuteczniejsze w leczeniu chorób wywołanych mutacjami mogącymi zatrzymać syntezę białek, skutkując powstawaniem niedokończonych białek.

Wyniki opublikowane dziś w Genetyka naturystanowią ważny krok w pomaganiu w personalizacji leczenia poprzez dopasowywanie pacjentów ze specyficznymi mutacjami do najbardziej obiecującego kandydata na lek. Model predykcyjny, publicznie dostępny zasób o nazwie RTDetective, może przyspieszyć projektowanie, rozwój i skuteczność badań klinicznych dla wielu różnych typów zaburzeń genetycznych i nowotworów.

Ucięte białka są wynikiem nagłego zatrzymania syntezy białek. W naszych ciałach jest to spowodowane pojawieniem się „mutacji nonsensownych”, które działają jak znak stopu lub blokada drogowa, powodując, że mechanizmy komórkowe nagle hamują. W wielu przypadkach te niedokończone białka przestają działać i powodują choroby.

Obecność tych znaków stop leży u podstaw jednego na pięć zaburzeń jednogenowych, w tym niektórych typów mukowiscydozy i dystrofii mięśniowej Duchenne’a. Często pojawiają się również w genach supresorowych guza, które normalnie pomagają kontrolować wzrost komórek. Znaki stop dezaktywują te geny i są główną przyczyną raka.

Choroby wynikające z uciętych białek można leczyć za pomocą terapii tłumienia nonsensu, leków, które pomagają komórkom ignorować lub „odczytywać” znaki stopu pojawiające się podczas produkcji białka. Komórki o wyższych wskaźnikach odczytu będą wytwarzać więcej białek pełnej długości lub prawie pełnej długości.

Badanie pokazuje, że do tej pory w badaniach klinicznych terapii supresji nonsensu prawdopodobnie stosowano nieskuteczne połączenia pacjent-lek. Wynika to z faktu, że skuteczność leków w promowaniu readthrough zależy nie tylko od mutacji nonsensu, ale także od kodu genetycznego bezpośrednio ją otaczającego.

Naukowcy dokonali odkrycia po zbadaniu 5800 przedwczesnych objawów zatrzymania powodujących choroby i przetestowaniu skuteczności ośmiu różnych leków na każdy z nich. Dane pochodzą z raportów pacjentów przesłanych do ogólnodostępnych archiwów publicznych, takich jak ClinVar, a także z projektów badawczych, takich jak The Cancer Genome Atlas (TCGA), w ramach których zebrano i przeanalizowano informacje genetyczne od tysięcy pacjentów z rakiem i chorobami genetycznymi, w tym przedwczesne kodony zatrzymania.

Odkryli, że lek, który działa skutecznie w przypadku jednego przedwczesnego znaku stopu, może nie być skuteczny w przypadku innego, nawet w obrębie tego samego genu, ze względu na lokalny kontekst sekwencji otaczającej przedwczesny znak stopu.

„Pomyśl o sekwencji DNA jako o drodze, a mutacja stop pojawia się jako blokada. Pokazujemy, że nawigowanie przez tę przeszkodę zależy w dużej mierze od bezpośredniego otoczenia. Niektóre mutacje są otoczone dobrze oznakowanymi objazdami, podczas gdy inne są pełne dziur lub ślepych zaułków. To właśnie oznacza zdolność leku do omijania przeszkód i skutecznego działania” — wyjaśnia Ignasi Toledano, pierwszy autor badania i współdoktorant w IRB Barcelona i Centre for Genomic Regulation.

Naukowcy wygenerowali znaczną ilość danych, testując wiele różnych kombinacji leków na omijanie znaków stop, co dało łącznie ponad 140 000 indywidualnych pomiarów. Dane były wystarczająco duże, aby wytrenować dokładne modele predykcyjne, których użyli do stworzenia RTDetective.

Naukowcy wykorzystali algorytm do przewidywania skuteczności różnych leków dla każdego z 32,7 miliona możliwych znaków stop, które mogą zostać wygenerowane w transkryptach RNA w ludzkim genomie. Przewidywano, że co najmniej jeden z sześciu testowanych leków osiągnie ponad 1% odczytu w 87,3% wszystkich możliwych znaków stop i 2% odczytu w prawie 40% przypadków.

Wyniki są obiecujące, ponieważ wyższe odsetki readthrough zazwyczaj korelują z lepszymi wynikami terapeutycznymi. Na przykład zespół Hurlera to poważne zaburzenie genetyczne spowodowane mutacją nonsensowną w genie IDUA. Poprzednie badania wykazały, że przy zaledwie 0,5% readthrough osoby mogą częściowo złagodzić nasilenie choroby, tworząc bardzo małe ilości funkcjonalnego białka. RTDetective przewidział, że readthrough powyżej tego progu można osiągnąć za pomocą co najmniej jednego z leków.

„Wyobraź sobie, że u pacjenta zdiagnozowano chorobę genetyczną. Dokładna mutacja jest identyfikowana za pomocą testów genetycznych, a następnie model komputerowy sugeruje, który lek jest najlepszy do zastosowania. To świadome podejmowanie decyzji to obietnica spersonalizowanej medycyny, którą mamy nadzieję odblokować w przyszłości” — wyjaśnia Ben Lehner, profesor badawczy ICREA, jeden z głównych autorów badania i kierownik grupy w Centre for Genomic Regulation w Barcelonie i Wellcome Sanger Institute w Wielkiej Brytanii.

Badanie sugeruje również, jak nowe leki mogą być szybko podawane właściwym pacjentom. „Gdy zostanie odkryty nowy lek readthrough, możemy użyć tego podejścia, aby szybko zbudować dla niego model i zidentyfikować wszystkich pacjentów, którzy najprawdopodobniej odniosą korzyści” — dodaje profesor Lehner.

Następnie naukowcy planują potwierdzić funkcjonalność białek wytwarzanych za pomocą leków readthrough, co jest kluczowym krokiem w walidacji ich klinicznej przydatności. Zespół planuje również zbadać inne strategie, które można stosować w połączeniu z terapiami supresji nonsensu, aby zwiększyć skuteczność leczenia, szczególnie w przypadku raka.

„Nasze badanie nie tylko otwiera nowe możliwości leczenia dziedzicznych chorób genetycznych, w leczeniu których testowano już wcześniej środki readthrough, ale co ważniejsze, także w leczeniu nowotworów, ponieważ większość nowotworów ma mutacje powodujące przedwczesne zakończenie reakcji białek” – podsumowuje profesor badawczy ICREA Fran Supek z IRB Barcelona, ​​jeden z głównych autorów badania.