Nowy model obliczeniowy pozwala przewidywać, które leki okażą się najskuteczniejsze w leczeniu chorób wywołanych mutacjami mogącymi zatrzymać syntezę białek, czego skutkiem będzie powstawanie niedokończonych białek.

Wyniki te stanowią ważny krok w kierunku personalizacji leczenia poprzez dopasowywanie pacjentów ze specyficznymi mutacjami do najbardziej obiecującego kandydata na lek.

Model predykcyjny, publicznie dostępny zasób o nazwie RTDetective, może przyspieszyć projektowanie, rozwój i skuteczność badań klinicznych dotyczących wielu różnych typów chorób genetycznych i nowotworów.

Ucięte białka są wynikiem nagłego zatrzymania syntezy białek. W naszych ciałach jest to spowodowane pojawieniem się „mutacji nonsensownych”, które działają jak znak stopu lub blokada drogowa, powodując, że mechanizmy komórkowe nagle hamują. W wielu przypadkach te niedokończone białka przestają działać i powodują choroby.

Obecność tych znaków stopu leży u podstaw jednej na pięć chorób jednogenowych, w tym niektórych rodzajów mukowiscydozy i dystrofii mięśniowej Duchenne’a.

Często pojawiają się również w genach supresorowych nowotworu, które normalnie pomagają kontrolować wzrost komórek. Znaki stopu dezaktywują te geny i są główną przyczyną raka.

Choroby wynikające z skróconych białek można leczyć za pomocą terapii polegających na supresji nonsensu, czyli leków, które pomagają komórkom ignorować lub „odczytywać” sygnały stopu pojawiające się podczas produkcji białka.

Komórki o wyższej szybkości odczytu będą wytwarzać więcej białek o pełnej długości lub zbliżonych do pełnej długości.

Badanie pokazuje, że do tej pory w badaniach klinicznych terapii supresji nonsensu prawdopodobnie stosowano nieskuteczne połączenia pacjent-lek. Wynika to z faktu, że skuteczność leków w promowaniu readthrough zależy nie tylko od mutacji nonsensu, ale także od kodu genetycznego bezpośrednio ją otaczającego.

Naukowcy dokonali odkrycia po przeanalizowaniu 5800 przedwczesnych objawów „stop” powodujących choroby i przetestowaniu skuteczności ośmiu różnych leków w przypadku każdego z nich.

Dane pochodzą ze sprawozdań pacjentów przesyłanych do ogólnodostępnych archiwów publicznych, takich jak ClinVar, a także z projektów badawczych, takich jak The Cancer Genome Atlas (TCGA), w ramach których zebrano i przeanalizowano informacje genetyczne pochodzące od tysięcy pacjentów cierpiących na nowotwory i choroby genetyczne, w tym przedwczesne kodony stop.

Odkryli, że lek, który działa skutecznie w przypadku jednego przedwczesnego znaku stopu, może nie być skuteczny w przypadku innego, nawet w obrębie tego samego genu, ze względu na lokalny kontekst sekwencji otaczającej przedwczesny znak stopu.

„Wyobraź sobie sekwencję DNA jako drogę, w której zatrzymująca mutacja jest przeszkodą.

„Pokazujemy, że pokonanie tej przeszkody w dużym stopniu zależy od bezpośredniego otoczenia.

„Niektóre mutacje są otoczone dobrze oznakowanymi trasami objazdowymi, podczas gdy inne są pełne dziur i ślepych zaułków.

„To właśnie świadczy o zdolności leku do omijania przeszkód i skutecznego działania” – wyjaśnia Ignasi Toledano, pierwszy autor badania i współdoktorant w IRB Barcelona i Centrum Regulacji Genomicznej.

Naukowcy wygenerowali znaczną ilość danych, testując wiele różnych kombinacji leków na omijanie znaków stop, co dało łącznie ponad 140 000 indywidualnych pomiarów. Dane były wystarczająco duże, aby wytrenować dokładne modele predykcyjne, których użyli do stworzenia RTDetective.

Naukowcy wykorzystali algorytm do przewidzenia skuteczności różnych leków dla każdego z 32,7 miliona możliwych znaków stopu, które mogą zostać wygenerowane w transkryptach RNA w ludzkim genomie.

Przewidywano, że co najmniej jeden z sześciu testowanych leków osiągnie wskaźnik odczytu na poziomie ponad 1 proc. w 87,3 proc. wszystkich możliwych znaków stop oraz wskaźnik odczytu na poziomie 2 proc. w przypadku prawie 40 proc. przypadków.

Wyniki są obiecujące, ponieważ wyższy odsetek odczytów zazwyczaj koreluje z lepszymi wynikami terapii.

Na przykład zespół Hurlera to poważne zaburzenie genetyczne spowodowane mutacją nonsensowną w genie IDUA.

Poprzednie badania wykazały, że już przy zaledwie 0,5-procentowym odczycie można częściowo złagodzić przebieg choroby, wytwarzając niewielkie ilości funkcjonalnego białka.

RTDetective przewiduje, że odczyt powyżej tego progu może zostać osiągnięty w przypadku co najmniej jednego z leków.

„Wyobraźmy sobie, że u pacjenta zdiagnozowano chorobę genetyczną.

„Dokładną mutację identyfikuje się za pomocą badań genetycznych, a następnie model komputerowy sugeruje, który lek jest najlepszy do zastosowania.

„Podejmowanie świadomych decyzji to obietnica spersonalizowanej medycyny, którą mamy nadzieję odkryć w przyszłości” – wyjaśnia profesor badawczy ICREA Ben Lehner, jeden z głównych autorów badania i kierownik grupy w Centrum Regulacji Genomicznej w Barcelonie oraz Instytucie Wellcome Sanger w Wielkiej Brytanii.

Badanie pokazuje również, w jaki sposób nowe leki mogą być szybko podawane właściwym pacjentom.

Profesor Lehner dodał: „Kiedy odkrywany jest nowy lek o działaniu readthrough, możemy wykorzystać to podejście, aby szybko zbudować dla niego model i zidentyfikować wszystkich pacjentów, którzy najprawdopodobniej odniosą z niego korzyść”.

Naukowcy planują teraz potwierdzić funkcjonalność białek wytwarzanych za pomocą leków readthrough, co stanowi kluczowy krok w walidacji ich przydatności klinicznej, a także zbadać inne strategie, które można stosować w połączeniu z terapiami supresji nonsensownej w celu zwiększenia skuteczności leczenia, szczególnie w przypadku raka.

„Nasze badanie nie tylko otwiera nowe możliwości leczenia dziedzicznych chorób genetycznych, w przypadku których już wcześniej testowano środki readthrough, ale co ważniejsze, także w leczeniu nowotworów, ponieważ większość nowotworów ma mutacje powodujące przedwczesne zakończenie reakcji białek” – podsumowuje profesor badawczy ICREA Fran Supek z IRB Barcelona, ​​jeden z głównych autorów badania.