W badaniu retrospektywnym oceniono związki między 22 unikalnymi chorobami współistniejącymi a idiopatycznym włóknieniem płuc (IPF) za pomocą dwukierunkowej randomizacji mendlowskiej (MR). Trzy z badanych chorób współistniejących okazały się być przyczynowo związane ze zwiększonym ryzykiem IPF.

Naukowcy wykorzystali podsumowujące statystyki wielkoskalowych badań asocjacyjnych całego genomu (GWAS) uzyskanych od IPF Genetics Consortium. Do replikacji wykorzystali dane z Global Biobank Meta-Analysis Initiative (GBMI).

Choroby płuc lub choroby pozapłucne są regularnie obserwowane jako choroby współistniejące związane z IPF. Chociaż randomizowane badania kontrolne mogą dostarczyć mocnych dedukcyjnych dowodów na związek przyczynowy między chorobami, często podlegają one również nieodłącznym ograniczeniom praktycznym i etycznym. MR to alternatywne podejście, które wykorzystuje warianty genetyczne genów o znanej funkcji jako sposób na wywnioskowanie przyczynowego wpływu modyfikowalnej ekspozycji na chorobę i minimalizuje możliwe problemy zakłócające wynikające z niepowiązanych czynników środowiskowych i odwrotnej przyczyny. Jiahao Zhu z Departamentu Epidemiologii i Statystyki Zdrowia w Hangzhou w Chinach i współpracownicy piszą, że dwukierunkowa MR rozszerza analizę związku MR z ekspozycją na wyniki w obu kierunkach, zapewniając wyższy poziom dowodów na związek przyczynowy.

Szczegóły badania

W badaniu opublikowanym w czasopiśmie Klatka piersiowa, naukowcy donoszą o kierunkach i związkach przyczynowych między IPF a chorobami współistniejącymi, co określono na podstawie dwukierunkowej analizy MR podsumowujących statystyk GWAS z pięciu badań włączonych do IPF Genetics Consortium (4125 pacjentów i 20 464 uczestników kontrolnych). W celu replikacji wyodrębnili podsumowanie statystyk IPF GWAS z dziewięciu biobanków z GBMI (6257 pacjentów i 947 616 uczestników kontrolnych). Wszystkie osoby miały europejskie pochodzenie

22 choroby współistniejące zbadane pod kątem związku z IPF zostały zidentyfikowane poprzez kombinację przeszukiwania literatury bazy danych PubMed ograniczonej do artykułów w języku angielskim dotyczących IPF jako narażenia lub wyniku oraz z dostępną pełną statystyką podsumowującą GWAS. Liczba pacjentów w tych badaniach wahała się od minimum 3203 w przypadku osteoporozy do maksymalnie 246 363 w przypadku dużego zaburzenia depresyjnego.

Aby oszacować związki przyczynowe, wybór polimorfizmów pojedynczych nukleotydów (SNP) dla IPF i każdego instrumentu genetycznego współwystępowania oparto na wartości istotności całego genomu (P < 5x10^-8) i zostały zlepione przez nierównowagę sprzężeń (r² <0,001 w odległości zlepiania 10 000 kB). Dowody z analizy łączące każdą chorobę współistniejącą z IPF zostały sklasyfikowane jako przekonujące, sugestywne lub słabe. W dalszych badaniach zbadano przyczynowy wpływ zmierzonych parametrów płuc i tarczycy na IPF i wpływ IPF na zmienne ciśnienia krwi.

Przekonujący dowód

Dwukierunkowy rezonans magnetyczny i analiza kontrolna ujawniły „przekonujące dowody” związku przyczynowego między IPF a dwiema z ocenianych 22 chorób współistniejących. Wyższe ryzyko IPF było związane z chorobą refluksową przełyku (GERD). Co ważne, wieloczynnikowa analiza MR warunkująca palenie tytoniu nadal wykazuje związek przyczynowy między GERD a wyższym ryzykiem IPF. W przeciwieństwie do tego, genetyczna odpowiedzialność POChP wydaje się nadawać rolę ochronną, na co wskazuje związane z tym zmniejszenie ryzyka IPF. Naukowcy sugerują, że ten negatywny związek może wynikać z ich odrębnej architektury genetycznej.

Sugestywny dowód

W tym badaniu znaleziono również „sugestywne dowody” leżące u podstaw związków między IPF a rakiem płuc lub fenotypem ciśnienia krwi. Wyniki MR potwierdzają istniejące dowody na to, że IPF ma przyczynowy wpływ na wyższe ryzyko raka płuc. W przeciwieństwie do tego, wydaje się, że IPF ma ochronny wpływ na fenotypy nadciśnienia tętniczego i BP. Kontrastuje to z ŻChZZ: na podstawie dwukierunkowej analizy MR badacze sugerują, że ŻChZZ częściej była przyczyną niż konsekwencją IPF.

Ograniczenia

Głównymi atutami badania była zdolność projektu MR do wzmocnienia wnioskowania przyczynowego, szczególnie gdy duże kohorty do badań perspektywicznych byłyby z natury trudne do uzyskania. Kilka zauważonych ograniczeń obejmuje fakt, że oszacowania przyczynowe mogą nie być dobrze dopasowane do badań obserwacyjnych lub interwencyjnych, a liczba SNP dostępnych jako instrumenty genetyczne dla niektórych chorób była niewielka. Ponadto istniała potencjalna stronniczość ze względu na pewne nakładanie się próbek w wykorzystywanych bazach danych i nie wiadomo, czy wyniki mają zastosowanie do grup etnicznych innych niż pochodzenia europejskiego.

Wniosek

Ogólnie rzecz biorąc, badanie to wykazało, że dwukierunkowe podejście do analizy MR może wykorzystać informacje genetyczne z dużych baz danych, aby ujawnić związki przyczynowe między IPF a kilkoma różnymi chorobami współistniejącymi. Zdaniem naukowców obejmowało to widoczny związek przyczynowy GERD, ŻChZZ i niedoczynności tarczycy z IPF. Stanowią one podstawę do „głębszego zrozumienia ścieżek leżących u podstaw tych różnorodnych powiązań”, które mogą mieć cenne „implikacje dla ulepszonych strategii zapobiegania i leczenia chorób współistniejących”.

Autorzy nie ujawnili żadnych istotnych powiązań finansowych.

Klatka piersiowa. Opublikowano w Internecie 2 marca 2023 r. Pełny tekst

Aby uzyskać więcej informacji, śledź Medscape na Facebooku, ŚwiergotInstagrama i YouTube.