Tło

Sygnatury genomowe przyczyniające się do wysokiego obciążenia mutacjami guza (TMB-H) niezależnie od niedoboru naprawy niedopasowań (dMMR) lub stanu wysokiej niestabilności mikrosatelitarnej (MSI-H) nie są dobrze zbadane. Naszym celem było scharakteryzowanie cech molekularnych stabilnych mikrosatelitarnie (MSS) guzów przewodu pokarmowego TMB-H.

Metody

Zmiany molekularne 48 606 guzów przewodu pokarmowego z Caris Life Sciences (CARIS) zidentyfikowanych za pomocą sekwencjonowania nowej generacji porównano między guzami MSS – TMB-H, dMMR / MSI-H i MSS – TMB-low (L), stosując χ² lub dokładne testy Fishera. Przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną w środowisku nowotworu przewidywano, analizując naciek komórek odpornościowych i sygnatury immunologiczne przy użyciu bazy danych The Cancer Genome Atlas. Metodę Kaplana-Meiera i test log-rank wykorzystano do oceny wpływu zmian genów na skuteczność inhibitorów immunologicznego punktu kontrolnego w raku przewodu pokarmowego MSS z bazy danych CARIS, kohorty Memorial Sloan Kettering Cancer Center i Peking University Cancer Hospital kohorta.

Wyniki

MSS–TMB-H stwierdzono w 1600 (3,29%) z 48 606 guzów, dMMR/MSI-H w 2272 (4,67%), a MSS–TMB-L w 44 734 (92,03%). Mutacje genów w SMAD2, MTOR, NFE2L2, RB1, KEAP1, TERToraz RASA1 może upośledzać przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną pomimo TMB-H, podczas gdy mutacje w 16 innych genach (CDC73, CTNNA1, ERBB4, EZH2, JAK2, MAP2K1, MAP2K4, PIK3R1, POLE, PPP2R1A, PPP2R2A, PTPN11, RAF1, RUNX1, STAG2oraz XPO1) były związane z TMB-H ze wzmocnioną przeciwnowotworową odpowiedzią immunologiczną niezależną od dMMR/MSI-H, konstruując model predykcyjny (zmodyfikowany TMB [mTMB]) pod kątem skuteczności inhibitora immunologicznego punktu kontrolnego. Pacjenci z jakąkolwiek mutacją w sygnaturze genu mTMB, w porównaniu z pacjentami z guzami typu dzikiego mTMB, wykazywali wyższą przeżywalność po zastosowaniu inhibitorów immunologicznego punktu kontrolnego w raku przewodu pokarmowego MSS w kohorcie CARIS (n=95, mediana przeżycia całkowitego 18,77 miesięcy) [95% CI 17·30–20·23] vs 7·03 miesięcy [5·73–8·34]; współczynnik ryzyka 0,55 [95% CI 0·31–0·99], p=0·044). Ponadto amplifikacja liczby kopii w chromosomie 11q13 (np. CCND1geny FGF) było bardziej rozpowszechnione w guzach MSS – TMB-H niż w podgrupach dMMR / MSI-H lub MSS – TMB-L.

Interpretacja

Nie wszystkie mutacje związane z TMB-H mogą nasilać przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną. Należy zbadać więcej złożonych biomarkerów (np. podpis mTMB), aby dostosować leczenie inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego. Nasze dane dostarczają również nowych informacji na temat kombinacji inhibitorów immunologicznego punktu kontrolnego i leków ukierunkowanych na cyklinę D1 lub FGF.

Finansowanie

US National Cancer Institute, Gloria Borges WunderGlo Foundation, Dhont Family Foundation, Gene Gregg Pancreas Research Fund, San Pedro Peninsula Cancer Guild, Daniel Butler Research Fund, Victoria and Philip Wilson Research Fund, Fong Research Project, Ming Hsieh Research Fund, Shanghai Sailing Program , Chiński Krajowy Program Podoktorancki dla Innowacyjnych Talentów, Chińska Fundacja Nauk podoktoranckich, Narodowa Fundacja Nauk Przyrodniczych Chin.