Nowości sieciowe: Klastry genów, które mają wspólne wzorce ekspresji, wskazują na wpływy genetyczne na stany neuropsychiatryczne.

Atlas pochodzący z 672 próbek mózgu płodu zapewnia niezrównane spojrzenie na regulację genów w różnych częściach ludzkiego mózgu w trzech trymestrach ciąży.

Naukowcy twierdzą, że nowe narzędzie może pomóc zidentyfikować warianty, które zwiększają szanse na autyzm lub inne choroby mózgu. Może również katalizować szczegółowe badania izoform — alternatywnych wersji białek, które często powstają z tego samego genu, ale mogą pełnić różne role w organizmie — związanych z tymi stanami.

Zróżnicowany etnicznie zestaw danych dostarcza jednych z najlepszych jak dotąd dowodów na to, że geny wywierają najsilniejszy wpływ na mózg w pierwszej połowie ciąży, przy czym wpływ środowiska staje się coraz ważniejszy wraz z wiekiem.

„W przypadku tych zaburzeń neurorozwojowych okno prenatalne jest bardzo ważne” – mówi Stefano Berto, adiunkt neurologii na Uniwersytecie Medycznym Karoliny Południowej w Charleston, który nie brał udziału w badaniu. „Wielokrotnie stawiano hipotezę, ale po raz pierwszy została ona przeanalizowana i jest to dla mnie fascynujące”.

Atlas powstał w ramach Konsorcjum PsychENCODE, w skład którego wchodzą badacze z 21 instytucji. Raport opisujący niektóre z ogólnych spostrzeżeń został opublikowany na serwerze preprint medRxiv w zeszłym miesiącu.

Nowa analiza rozszerza wcześniejsze prace grupy, które analizowały pośmiertne dorosłe mózgi, i pozwala naukowcom zidentyfikować jeszcze więcej genetycznych wpływów na stany neuropsychiatryczne, mówi główny badacz Michael Gandal, profesor nadzwyczajny psychiatrii i genetyki na University of Pennsylvania w Filadelfii. „Zapewniamy zasoby do rozwiązania dwa razy większej liczby tych mechanizmów niż wcześniej pokazano w przypadku tych dorosłych mózgów” – mówi. „Pomoże to w dostarczaniu informacji do wszelkiego rodzaju przyszłych badań uzupełniających”.

Gbadania asocjacyjne całego enomu (GWAS) ujawniły tysiące punktów w ludzkim genomie, które są związane ze zwiększoną szansą na autyzm lub inne choroby mózgu. Ale te tak zwane loci ryzyka niekoniecznie są zlokalizowane w genach, które faktycznie przyczyniają się do warunków, ani niekoniecznie wpływają na ekspresję tych genów. Mogą, na przykład, być połączone z genami po prostu przez ich bliskość.

Mapując wzorce ekspresji genów w mózgu, nowy atlas umożliwia naukowcom określenie, które loci ryzyka mają mechanistyczne powiązania z określonymi warunkami – co jest pierwszym krokiem w kierunku identyfikacji celów terapeutycznych. Te nowe dane rejestrują również, które izoformy są obecne.

Aby wytworzyć białko, komórki rozpoczynają transkrypcję odcinka dwuniciowego DNA na fragment jednoniciowego RNA. Następnie rozszczepiają i łączą fragmenty tego RNA, aby usunąć introny lub części genów, które nie kodują białek.

Różne kombinacje regionów kodujących białka, znanych jako eksony, dają początek różnym izoformom białek, które mogą pełnić różne funkcje. Narzędzia bioinformatyczne wymagane do katalogowania tych izoform na dużą skalę stały się dostępne dopiero w ciągu ostatnich kilku lat.

„To ogromne przedsięwzięcie” – mówi Anoushka Joglekar, pracownik naukowy ze stopniem doktora w New York Genome Center, która pracowała nad atlasem izoform mózgów myszy i nie była zaangażowana w obecne badania. Joglekar mówi, że jest „zdumiona ilością próbek”, które mieli badacze, co daje im znaczną „moc statystyczną”.

Na przykład byli w stanie wykazać, że rola dziedzicznej regulacji genów w rozwoju mózgu stale spada od 10 do 18 tygodnia ciąży, chociaż regulacja izoform w szczególności okazuje się najgłębsza w drugim trymestrze ciąży.

„Wykazaliśmy niezbicie, że bardzo ważne jest zbadanie, w jaki sposób geny są łączone w izoformy, gdy ulegają ekspresji w mózgu” – mówi Gandal. Zdarzenia splicingu, które generują te izoformy w komórkach, mogą czasami wprowadzać błędy, które pozostałyby niewykryte w standardowych testach ekspresji genów.

Na przykład jeden wariant genu SP4, który został powiązany z ryzykiem schizofrenii w GWAS, wytwarza niefunkcjonalną izoformę, gdy jest nieprawidłowo składany po transkrypcji. „Przegapilibyśmy to, gdybyśmy tylko wiedzieli, że poziom genu wzrasta lub spada” – mówi Gandal. „Musisz iść miejsce po miejscu i szczegółowo przyjrzeć się, co dzieje się z każdym z nich”.

Berto mówi, że następnym krokiem byłoby zidentyfikowanie interesujących wariantów genów, a następnie modelowanie tych genów w organoidzie utworzonym z prenatalnej tkanki komórek macierzystych mózgu. „To jest naprawdę ważne dla terapii” – mówi.