26 sierpnia Autyzm: badanie rzuca światło na warianty genetyczne i mechanizmy rozwoju neurologicznego

Wywiad dla MedicalResearch.com z:

Dr Dias

Caroline Dias, doktor medycyny, doktor filozofii
Adiunkt, Pediatria-Pediatria Rozwojowa
Uniwersytet Kolorado Anschutz Medical Campus

Dr Walsh

Christopher Walsh, lekarz medycyny, doktor filozofii.
Szef, Wydział Genetyki i Genomiki
Profesor pediatrii i neurologii Bullard w Harvard Medical School
i badacz, który wykorzystał materiał przekazany do banku mózgów

MedicalResearch.com: Jakie jest tło tego badania?

Odpowiedź: Wiele różnych typów wariantów genetycznych przyczynia się do zaburzeń neurorozwojowych, takich jak autyzm. Warianty liczby kopii to duże fragmenty materiału genetycznego, które są duplikowane lub usuwane. Od wielu lat wiemy, że wiele wariantów liczby kopii w określonych miejscach genetycznych jest powiązanych z autyzmem. Ponieważ te warianty liczby kopii mogą obejmować wiele różnych genów, trudno było zrozumieć, w jaki sposób te warianty liczby kopii zmieniają funkcjonowanie ludzkiego mózgu. Ponadto, chociaż modele zwierzęce są ważne, autyzm jest w wielu przypadkach definiowany przez różnice w unikalnym ludzkim funkcjonowaniu poznawczym i społecznym. Lepsze zrozumienie, w jaki sposób te warianty liczby kopii zmieniają funkcjonowanie ludzkiego mózgu, rzuci światło na uniwersalne mechanizmy regulujące rozwój neurologiczny. Badaliśmy wariant liczby kopii zwany dup15q, który jest związany z prawie 40-krotnie wyższym wskaźnikiem autyzmu w porównaniu z populacją ogólną. Badaliśmy pośmiertną tkankę mózgu ludzkiego od osób z dup15q, osób z autyzmem niezwiązanym z dup15q i kontroli neurotypowych, aby lepiej zrozumieć, w jaki sposób dup15q wpływa na ludzki mózg. Skupiliśmy się na korze czołowej, ważnym obszarze mózgu w funkcjach wykonawczych i przyjmowaniu perspektywy społecznej. Zastosowaliśmy najnowocześniejsze techniki, które pozwalają nam oceniać poszczególne komórki w mózgu.

MedicalResearch.com: Jakie są główne ustalenia?

Odpowiedź: Dokonaliśmy kilku niezwykłych odkryć, w tym, że chociaż ta zmiana genetyczna była obecna we wszystkich komórkach, różne typy komórek w mózgu wydawały się reagować inaczej. Konkretnie, neurony, kluczowe komórki komunikacyjne mózgu, wykazały bardziej wyraźną dysregulację krytycznego regionu genomowego dup15q w porównaniu z innymi typami komórek. Chociaż w dup15q występują zwiększone kopie genów w powielonym regionie, nie przekładało się to bezpośrednio na zmiany w ekspresja genów. Zamiast tego różne typy komórek wydawały się regulować wariant liczby kopii w różny sposób. Trudno byłoby to przewidzieć bez możliwości bezpośredniego zbadania ludzkiego mózgu.

Porównaliśmy również tkankę dup15q z tkanką osób z diagnozą autyzmu niezwiązaną z dup15q. Znaleźliśmy ważne podobieństwa i różnice. Na przykład krajobraz genetyczny autyzmu i przypadków dup15q wyglądał bardzo odmiennie. A jednak istniały pewne wspólne procesy biologiczne, które były rozregulowane, co sugerowało zbieżne procesy rozwojowe. Odkryliśmy również, że mikroglej, kluczowy typ komórek zapalnych mózgu, wydawał się wykazywać dowody unikalnej dysregulacji w przypadkach dup15q. Mikroglej jest coraz częściej badany w rozwoju neurologicznym, a nasza praca przyczynia się do lepszego zrozumienia jego roli w tym kontekście.

MedicalResearch.com: Czy błąd duplikacji genu można wykryć in vitro?

Odpowiedź: Chociaż dup15q jest pojedynczo rzadkim zjawiskiem, wariant ten jest wykrywany w testach genetycznych przeprowadzanych klinicznie w ocenie autyzmu (testy zwane mikromacierzami chromosomowymi, które wykrywają wiele wariantów o różnej liczbie kopii), a znajomość wariantu genetycznego związanego z diagnozą neurorozwojową może być ważna dla rodzin i ich zespołów opieki klinicznej w dostosowywaniu opieki medycznej. Dlatego ocena genetyczna (bardziej ogólnie, nie tylko dup15q) jest ważnym elementem leczenia autyzmu.

Istnieją modele, które włączyły dup15q zarówno w systemach komórkowych, takich jak ludzkie indukowane pluripotentne komórki macierzyste, jak i modele myszy. Podejścia te uzupełniają pracę przedstawioną tutaj. Istnieją jednak różnice w różnych gatunkach lub typach komórek, które sprawiają, że badanie duplikacji w tkance ludzkiego mózgu jest niezwykle cenne.

MedicalResearch.com: Jakie wnioski czytelnicy powinni wyciągnąć z Twojego raportu?

Odpowiedź: To badanie przyczyniło się do lepszego zrozumienia dwóch ważnych obszarów, po pierwsze, genetyki człowieka i tego, jak warianty liczby kopii zachowują się w ludzkim mózgu. Jest to ważne, ponieważ istnieje wiele wariantów liczby kopii, które są powiązane z diagnozami neurorozwojowymi i neuropsychiatrycznymi, a nasze badanie pokazuje, jak ważne jest badanie tych zagadkowych wariantów bezpośrednio w tkance zainteresowania w bezstronnym podejściu.

Drugim jest to, że rzucamy światło na biologiczne mechanizmy neurorozwoju. Podczas gdy powtórzyliśmy wiele wcześniejszych ustaleń, dokonaliśmy również nowych odkryć, które mogą otworzyć bramę do zupełnie nowych obszarów badań.

Chociaż neurobiologia autyzmu jest złożona, bezpośrednie badanie tkanek ludzkich jest ważnym narzędziem w naszym naukowym arsenale. Ta praca nie byłaby możliwa bez wykorzystania pośmiertnej tkanki mózgowej człowieka, co z kolei było możliwe dzięki hojności osób, ich rodzin i banków tkanek, takich jak Autism BrainNet i NIH NeuroBioBank, które dystrybuują ten zasób do społeczności naukowej.

MedicalResearch.com: Jakie zalecenia ma Pan na temat przyszłych badań w oparciu o wyniki tego badania?

Odpowiedź: Jestem podekscytowany, widząc, jak dane wygenerowane w tym badaniu mogą pomóc tym, którzy opracowują nowe metody leczenia dup15q. Na przykład dup15q wiąże się z wysokim wskaźnikiem napadów padaczkowych, a lepsze zrozumienie komórkowych efektów tego wariantu liczby kopii w ludzkim mózgu mogłoby otworzyć drzwi dla racjonalnie zaprojektowanych precyzyjnych terapii, na przykład w opracowywaniu ukierunkowanych podejść do leczenia napadów padaczkowych.

Jestem również zainteresowany lepszym zrozumieniem, jak i dlaczego różne komórki reagują inaczej na dup15q w szerszym zakresie. Lepsze zrozumienie tych mechanizmów może mieć szersze implikacje dla zarządzania dup15q i leczenia.

MedicalResearch.com: Czy chciałbyś coś jeszcze dodać?

Odpowiedź: Myślę, że warto zauważyć, że inne grupy również wykorzystały nieoceniony zasób ludzkiej tkanki mózgowej (Wamsley i in. 2024, Perez i in. 2023). Każda grupa miała unikalne perspektywy i wiedzę specjalistyczną, które doprowadziły do ​​uzupełniających się i synergistycznych odkryć. Wzmacnia to powyższy punkt, jak ważne jest, aby ten zasób był szeroko dostępny dla społeczności badawczej.

Cytaty:

Ujawnienia:

Doktor Dias: Brak ujawnień

Dr Walsh:Dr Walsh jest konsultantem Regeneron Pharmaceuticals (gotówka), Bristol-Meyers Squibb (gotówka), Maze Therapeutics (gotówka, kapitał własny), Flagship Ventures (gotówka) i Third Rock Ventures (gotówka). Żadna z tych firm nie ma związku z tą pracą.

Informacje zawarte na stronie MedicalResearch.com mają wyłącznie charakter edukacyjny i w żadnym wypadku nie mają na celu diagnozowania, leczenia ani terapii jakiejkolwiek choroby lub schorzenia.

Niektóre linki mogą być sponsorowane. Produkty nie są objęte gwarancją ani nie są rekomendowane.

Zawsze zasięgaj porady swojego lekarza lub innego wykwalifikowanego pracownika służby zdrowia i zadawaj lekarzowi wszelkie pytania dotyczące stanu zdrowia. Oprócz wszystkich innych ograniczeń i wyłączeń odpowiedzialności zawartych w niniejszej umowie, dostawca usług i jego zewnętrzni dostawcy zrzekają się wszelkiej odpowiedzialności lub strat w związku z treścią udostępnioną na tej stronie internetowej.

Ostatnia aktualizacja 26 sierpnia 2024 r. przez Marie Benz MD FAAD

10