Streszczenie: Naukowcy opracowali nową metodę leczenia, która może potencjalnie znaleźć zastosowanie w leczeniu pacjentów z podtypem autyzmu zespołu Phelan-McDermid.

Źródło: Uniwersytet Północno-Zachodni

Zespół badaczy z Northwestern kierowany przez dr Petera Penzesa, profesora psychiatrii i nauk behawioralnych Ruth i Evelyn Dunbar oraz dyrektora Centrum Autyzmu i Neurorozwoju, opracował nową terapię, która może leczyć zespół Phelan-McDermid, podtyp zaburzeń ze spektrum autyzmu (ASD), zgodnie z ustaleniami opublikowanymi w Psychiatria molekularna.

Według Centrów Kontroli i Zapobiegania Chorobom u jednego na 44 dzieci w USA zdiagnozowano ASD, a każdy pacjent wykazuje różnorodne objawy kliniczne i rozwojowe, które mogą obejmować opóźnioną mowę, zdolności motoryczne i zdolności uczenia się, padaczkę, złe odżywianie i spanie przyzwyczajenia i problemy żołądkowo-jelitowe.

Wiadomo, że zespół Phelan-McDermid jest spowodowany specyficzną mutacją genetyczną w SHANK3, dobrze znanym genie kandydującym na ASD. Ze względu na heterogeniczność ASD opracowanie skutecznych terapii celowanych było niezwykle trudne, pozostawiając pacjentom opcje leczenia, które poprawiają zarządzanie chorobą.

Opierając się na pilnej potrzebie nowych terapii, zespół Penzesa opracował pochodną insulinopodobnego białka wiążącego czynnik wzrostu, IGFBP2, które znajduje się w strukturach mózgu dotkniętych ASD i, jak wykazano, poprawia neuroplastyczność i funkcje poznawcze.

W obecnym badaniu badacze podali myszom z mutacjami SHANK3 peptyd pochodzący z IGFBP2, zwany JB2. Dzięki zaawansowanemu obrazowaniu mózgu odkryli, że lek poprawia neuroplastyczność, upośledzenie zachowania i procesy komórkowe w mózgach myszy.

Według Penzesa zmiany te były bezpośrednio skorelowane z poprawą zdolności uczenia się i pamięci myszy, funkcji motorycznych i komunikacji poprzez ultradźwiękowe wokalizacje, odkrycia, które można przełożyć na zachowania społeczne u ludzi.

„U pacjentów z autyzmem mowa nie rozwija się wcale, rozwija się bardzo późno lub jest bardzo uproszczona, więc uważa się, że te ultradźwiękowe odgłosy u myszy w jakiś sposób modelują to u myszy” – powiedział Penzes, który jest również profesorem neurologii i Farmakologii.

Wykorzystując elektroencefalografię do pomiaru aktywności mózgu myszy, zespół odkrył również, że JB2 normalizuje pobudliwość neuronów, czyli sposób, w jaki neurony reagują na bodźce za pomocą ładunku elektrycznego i podatność na napady padaczkowe.

Chociaż lek jest wciąż na wczesnym etapie, Penzes powiedział, że teoretycznie rutynowe podawanie leku do krwioobiegu pacjentów, gdy są młodzi, poprzez regularne zastrzyki lub w postaci pigułek, byłoby idealne.

„Ponieważ jest to stan neurorozwojowy, mózg wciąż zmienia się po urodzeniu, nawet w wieku dorosłym. Im wcześniej ktoś mógł interweniować, tym lepiej. Dlatego lepiej byłoby zacząć od leku pediatrycznego, ale trudniej jest uzyskać na to zgodę” – powiedział Penzes.

Penzes zauważył, że wstępne badania kliniczne obejmą uczestników z zespołem Phelan-McDermid, a jeśli się powiedzie, mogą ostatecznie zostać rozszerzone na pacjentów z innymi typami ASD.

„Założenie jest takie, że podobne zmiany zachodzą w mózgach pacjentów z innymi typami autyzmu i zespołem Phelan-McDermid, ale ci pacjenci mieliby lepszą reakcję” – powiedział Penzes.

O tym ASD i wiadomościach z badań genetycznych

Autor: Maryla Paweł
Źródło: Uniwersytet Północno-Zachodni
Kontakt: Marla Paul – Northwestern University
Obraz: Obraz jest w domenie publicznej

Orginalne badania: Otwarty dostęp.
„Peptyd pochodzący z IGFBP2 promuje neuroplastyczność i ratuje deficyty w mysim modelu zespołu Phelan-McDermid” autorstwa Jeffreya S. Burgdorfa i in. Psychiatria molekularna

Abstrakcyjny

Zobacz też

Peptyd pochodzący z IGFBP2 promuje neuroplastyczność i ratuje deficyty w mysim modelu zespołu Phelan-McDermid

Opracowaliśmy fragment peptydu mimetycznego IGFBP2, JB2, i wykazaliśmy, że promuje on podstawową synaptyczną plastyczność strukturalną i funkcjonalną w hodowanych neuronach i myszach.

Wykazaliśmy, że JB2 wiąże się bezpośrednio z dendrytami i synapsami, a jego aktywność biologiczna obejmuje aktywację receptora NMDA, transkrypcję i translację genów oraz receptory IGF2. Nie jest zależny od receptora IGF1. W neuronach JB2 indukował rozległą przebudowę fosfoproteomu błony.

Regulacja synaps i cytoszkieletu, czynniki ryzyka zaburzeń ze spektrum autyzmu (ASD) oraz sieć białek związana z Shank3 zostały znacząco wzbogacone wśród fosforylowanych i defosforylowanych białek.

Haploinsuficjencja TRZPIEŃ3 gen na chromosomie 22q13.3 często powoduje zespół Phelan-McDermid (PMS), genetycznie zdefiniowaną formę autyzmu z głębokimi deficytami w zachowaniu motorycznym, przetwarzaniu sensorycznym, języku i funkcjach poznawczych.

Zidentyfikowaliśmy wiele fenotypów związanych z chorobą w a Trzon3 heterozygotycznej myszy i wykazał, że JB2 uratował deficyty funkcji synaptycznych i plastyczności, uczenia się i pamięci, wokalizacji ultradźwiękowych i funkcji motorycznych; normalizował także pobudliwość neuronów i podatność na napady padaczkowe.

Warto zauważyć, że JB2 uratował deficyty w opóźnieniu wywołanej odpowiedzi słuchowej, szczytowej częstotliwości alfa i odpowiedzi elektroencefalograficznej w stanie ustalonym, pomiarach o bezpośredniej wartości translacyjnej dla ludzi.

Dane te pokazują, że JB2 jest silnym modulatorem neuroplastyczności o potencjale terapeutycznym w leczeniu PMS i ASD.