Newswise — W celu ustalenia przyczyny rzadkiej choroby, która powoduje niewydolność serca u dzieci, naukowcy z University of Maryland School of Medicine (UMSOM) zidentyfikowali nowe mutacje genów odpowiedzialne za zaburzenie u niemowlęcia. Byli wtedy w stanie dowiedzieć się, jak działa mutacja i zastosować lek, aby odwrócić jej skutki w komórkach mięśnia sercowego pochodzących z komórek macierzystych pacjenta.

Ustalenia, opublikowane pod koniec kwietnia w r Krążenie, sugerują, że można opracować metody leczenia w celu opanowania tej choroby, zamiast wymagać przeszczepu serca, co jest standardowym leczeniem tej choroby u dzieci.

„Chociaż wiele zbadano na temat niewydolności serca u dorosłych, wciąż pozostaje wiele do odkrycia na temat genetycznych przyczyn niewydolności serca u niemowląt” — powiedział dr Charles „Chaz” Hong, dr med. Melvin Sharoky, profesor medycyny i fizjologii, Dyrektor Badań Kardiologicznych i Współprzewodniczący Medycyny Sercowo-Naczyniowej na UMSOM. „Mutacje w genie, który zidentyfikowaliśmy, były związane z małogłowiem u niemowląt, ale jeszcze nie z chorobą serca u ludzi”.

Dziecięca kardiomiopatia rozstrzeniowa jest częstą przyczyną niewydolności serca — odpowiada za około połowę przypadków niewydolności serca u dzieci — której przyczyna jest najczęściej nieznana. Chociaż jest to stosunkowo rzadkie, występujące u około jednego na 200 000 urodzeń, niemowlęta z tą chorobą mają serca, które nie kurczą się tak skutecznie, więc nie są w stanie pompować tyle krwi, ile powinny.

Odkryto, że ta mutacja genetyczna odkryta przez dr Honga i jego współpracowników powoduje normalnie wytwarzanie białka znajdującego się w strukturze komórkowej, centrosomie, który działa jako uwięź dla szkieletu komórki i jest najlepiej znany ze swojej roli podczas podziału komórki.

Bez tego białka komórki mięśniowe w sercu nie były w stanie uporządkować się i nie kurczyły się tak dobrze, co z kolei wpływało na pompowanie serca, wysunęli teorię naukowcy.

„Początkowo odrzuciliśmy nasze odkrycia jako artefakty, że mechanizm podziału komórek byłby zaangażowany w tego rodzaju dysfunkcję mięśnia sercowego” – powiedział dr Hong. „Myśleliśmy, że gdy komórki serca dojrzeją, ten mechanizm podziału komórek całkowicie zniknie, ale okazało się, że przenosi się w nowe miejsce w komórce i przyjmuje nową rolę w funkcjonowaniu mięśnia sercowego”.

Aby zidentyfikować mutację genu odpowiedzialną za niewydolność serca u noworodków, naukowcy pobrali próbkę komórek serca z chorego serca pacjenta po jego usunięciu podczas przeszczepu. Następnie przekształcili tę tkankę serca w komórki macierzyste, aby móc hodować więcej komórek i badać je w laboratorium. Ustalili, że pacjent miał dwie różne mutacje genu, po jednej od każdego z rodziców, który normalnie koduje białko Rotatin.

Kiedy naukowcy przeprowadzili następnie eksperyment, aby usunąć to samo białko z serc danio pręgowanego, serca te rozwinęły się z objawami niewydolności serca. Naukowcy przyjrzeli się również sercom muszek owocowych pozbawionych rotatyny i zauważyli, że komórki mięśniowe w tych sercach były zdezorganizowane i nie kurczyły się tak dobrze, jak powinny, podobnie jak dzieje się to w sercach niemowląt z tym zaburzeniem.

„Jest to pierwsza choroba człowieka, o której wiadomo, że jest spowodowana przez zakłócenie przejścia w strukturze centrosomu, które zwykle występuje wkrótce po urodzeniu” – powiedział Matthew Miyamoto, pierwszy współautor, który pracował nad tym projektem jako wschodzący student drugiego roku medycyny w Dr. Laboratorium Honga. Następnie naukowcy użyli leku C19, o którym wiadomo, że organizuje centrosomy w rozwijających się komórkach mięśnia sercowego, pochodzących od pacjenta z kardiomiopatią rozstrzeniową dziecięcą. Lek przywrócił organizację rozwijających się komórek mięśnia sercowego wyhodowanych w szalce z komórek macierzystych pacjenta i ich zdolność do kurczenia się.

„Ponieważ centrosomy odgrywają tak fundamentalną rolę w rozwoju mięśnia sercowego, w szczególności w replikacji, strukturze i funkcji komórek, lepsze zrozumienie tego zaprogramowanego procesu specyficznego dla tkanki będzie bardzo istotne dla przyszłych wysiłków w zakresie terapii regeneracyjnej serca” – powiedział UMSOM Dean, Mark T. Gladwin, MD, który jest również wiceprezesem ds. medycznych, University of Maryland, Baltimore (UMB) oraz John Z. i Akiko K. Bowers Distinguished Professor.

Dr Hong dodał: „Dopiero dzięki współpracy między kardiologami, studentami medycyny i badaczami laboratoryjnymi możliwe było to biomedyczne odkrycie, które, mamy nadzieję, pewnego dnia przełoży się na leczenie dzieci z tą chorobą”.

Patrice Desvigne-Nickens, MD, oficer medyczny w Oddziale Niewydolności Serca i Arytmii w Wydziale Nauk Układu Krążenia w Narodowym Instytucie Serca, Płuc i Krwi (NHLBI), będącym częścią Narodowych Instytutów Zdrowia, zgodził się z tym. „To badanie wnosi ważny wkład w zrozumienie biologicznych podstaw dziecięcej kardiomiopatii rozstrzeniowej i jej związku z niewydolnością serca” – powiedziała. „Z niecierpliwością czekamy na przyszłe badania, które wyjaśnią i potwierdzą te odkrycia w celu poprawy wyników leczenia niewydolności serca”.

Badanie to zostało sfinansowane z grantów NHLBI (R01HL135129), Maryland Stem Cell Research Fund (HP-00089001) oraz AOA Carolyn L. Kuckein Student Research Fellowship.

Autorzy złożyli wniosek patentowy dotyczący stosowania C19 w leczeniu dziecięcej kardiomiopatii rozstrzeniowej. Zgodnie z polityką UMB, autorzy ujawnili swoje zainteresowanie patentem, a uczelnia zarządza tą relacją, aby zapewnić obiektywność badań.

O Szkole Medycznej Uniwersytetu Maryland

Obecnie w trzecim wieku, University of Maryland School of Medicine została zarejestrowana w 1807 jako pierwsza publiczna szkoła medyczna w Stanach Zjednoczonych. Kontynuuje do dziś jako jedno z najszybciej rozwijających się, czołowych biomedycznych przedsiębiorstw badawczych na świecie — z 46 wydziałami akademickimi, ośrodkami, instytutami i programami oraz wydziałem złożonym z ponad 3000 lekarzy, naukowców i pokrewnych pracowników służby zdrowia, w tym członków Narodowej Akademii Medycznej i Narodowej Akademii Nauk oraz wybitny dwukrotny zdobywca nagrody im. Alberta E. Laskera w dziedzinie badań medycznych. Dysponując budżetem operacyjnym przekraczającym 1,3 miliarda dolarów, School of Medicine ściśle współpracuje z Centrum Medycznym i Systemem Medycznym Uniwersytetu Maryland, aby zapewnić intensywną opiekę naukową, akademicką i kliniczną dla prawie 2 milionów pacjentów każdego roku. School of Medicine ma prawie 600 milionów dolarów na finansowanie zewnętrzne, a większość jej wydziałów akademickich zajmuje wysokie miejsca wśród wszystkich szkół medycznych w kraju pod względem finansowania badań. Jako jedna z siedmiu szkół zawodowych, które tworzą kampus University of Maryland w Baltimore, School of Medicine ma całkowitą populację prawie 9 000 wykładowców i pracowników, w tym 2500 studentów, stażystów, mieszkańców i stypendystów. Połączony School of Medicine and Medical System („University of Maryland Medicine”) ma roczny budżet w wysokości ponad 6 miliardów dolarów i wpływ ekonomiczny na stan i społeczność lokalną w wysokości prawie 20 miliardów dolarów. School of Medicine, która plasuje się jako 8. najwyższy wśród publicznych uczelni medycznych pod względem produktywności badawczej (według profilu Association of American Medical Colleges) jest innowatorem w medycynie translacyjnej, z 606 aktywnymi patentami i 52 start-upami. W najnowszym Wiadomości z USA i raport ze świata rankingiem Najlepszych Szkół Medycznych, opublikowanym w 2021 roku, jest Szkoła Medyczna UM miejsce nr 9 wśród 92 publicznych szkół medycznych w Stanach Zjednoczonych iw górnych 15 proc (nr 27) ze wszystkich 192 publiczny i prywatny amerykańskich szkół medycznych. School of Medicine działa lokalnie, na poziomie krajowym i globalnym, z ośrodkami badawczymi i terapeutycznymi w 36 krajach na całym świecie. Odwiedzać medschool.umaryland.edu