Wydaje się, że reaktywne formy tlenu (ROS) odgrywają kluczową rolę w oporności na leczenie u pacjentów z ostrą białaczką szpikową (AML). Jednak nowy przegląd wyjaśnia, że ​​dokładna rola, jaką odgrywają ROS, jest złożona, a wykorzystanie ROS do osiągania praktycznych celów terapeutycznych nie jest proste. Wyniki opublikowano w czasopiśmie Lekooporność na raka.

Badacze rozpoczęli od przedstawienia problemu oporności na leczenie w AML. Wyjaśnili, że wskaźnik całkowitej remisji u pacjentów z AML poddawanych standardowej terapii indukcyjnej waha się od około 40% do ponad 90%, w zależności od takich cech, jak wiek pacjenta i cechy genetyczne.

„Jednak co najmniej 50% młodszych pacjentów i 80% osób starszych niż 60 lat doświadczy nawrotu w ciągu 5 lat” – zauważyli, dodając, że nawet w przypadku dodatkowej chemioterapii lub przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych większość pacjentów nie przeżyje 5 lat. „W większości przypadków wykazano, że założycielski klon białaczkowy przetrwał po chemioterapii i po latach stworzył podstawę do nawrotu choroby”.

Dlatego też większość ostatnich badań nad AML skupia się na badaniu białaczkowych komórek macierzystych (LCS) jako źródła nawrotów choroby – twierdzą autorzy. Komórki te czerpią energię z fosforylacji oksydacyjnej (OXPHOS). Autorzy zauważyli, że Venetoclax (Venclexta; Abbvie/Genentech), selektywny inhibitor BCL-2, hamuje OXPHOS, zwiększając działanie przeciwbiałaczkowe leku. Jednak, jak twierdzili, efekt ma swoje granice.

Warto przeczytać!  Aktualizacja ustawy o lekach sierocych na następne 40 lat

Reprezentacja AML | Autor obrazu: Andrey — stock.adobe.com.

„Pomimo obiecujących odpowiedzi w różnych badaniach, u pacjentów z AML może pojawić się oporność na kombinacje oparte na VEN” – stwierdzili autorzy. Poprzednie badania wykazały, że u większości pacjentów, którzy początkowo zareagowali na terapię skojarzoną wenetoklaksem, nawrót choroby nastąpił w ciągu około roku, twierdzą Tonks i wsp.

Zrozumienie roli OXPHOS doprowadziło do wzmożonych badań nad ROS, które są produktami ubocznymi OXPHOS. Jednak badacze stwierdzili, że ROS wydaje się wpływać na oporność na AML na wiele sposobów.

„Uważa się, że na udział ROS w lekooporności wpływa jego stężenie, podstawowe źródło produkcji lub rodzaj leczenia, w związku z czym jest on złożony” – napisali. Jeśli chodzi o stężenie, zarówno wysoki, jak i niski poziom ROS może odgrywać rolę w oporności na terapię i nawrotach.

„Niższe poziomy ROS wiążą się z utrzymaniem macierzystej białaczki, zmniejszoną wrażliwością na chemioterapię i większym ryzykiem nawrotu choroby w przyszłości” – wyjaśniają autorzy. „W przeciwieństwie do tego, wytwarzanie ROS za pośrednictwem NOX2 może zwiększyć przeżycie komórek AML, zapewniając dodatkowe źródło energii. Dzieje się to poprzez pośredniczenie w przenoszeniu mitochondriów i niezbędnych metabolitów z komórek zrębowych w mikrośrodowisku do komórek AML.

ROS generowane przez NOX2 mogą indukować zmiany metaboliczne w komórkach AML, zapewniając ochronę przed chemioterapią i potencjalnie zmieniając mikrośrodowisko w celu tłumienia składników odpornościowych.

Ponieważ udział ROS w oporności na leczenie AML jest złożony, wyzwaniem jest także bezpośrednie ukierunkowanie na ROS. Z drugiej strony ukierunkowanie na NOX2 jest obiecujące.

„Ostatnie coraz więcej dowodów podkreśla znaczenie NOX2 w oporności na terapię” – napisali autorzy. „Wstępne dane sugerują nawet predykcyjną rolę ekspresji NOX2 w oporności na terapię”.

Autorzy stwierdzili, że dostępnych jest już wiele inhibitorów NOX2, które powinny stać się przedmiotem przyszłych badań jako potencjalne opcje terapeutyczne.

„Alternatywnie przeprowadzenie szczegółowej analizy szlaków sygnalizacyjnych zmienionych przez ROS i zbadanie ich jako potencjalnych celów terapeutycznych, zamiast bezpośredniego ukierunkowania na ROS lub ich substraty, oferuje alternatywne możliwości badań nad rozwojem dodatkowych celów terapeutycznych w AML” – podsumowali.

Odniesienie

Khorashad JS, Rizzo S, Tonks A. Reaktywne formy tlenu i ich rola w patogenezie i oporności na terapię w ostrej białaczce szpikowej. Lekooporność na raka. 2024;7:5. Opublikowano 22 lutego 2024 r. doi:10.20517/cdr.2023.125