SZTOKHOLM — Podczas dorocznego spotkania Amerykańskiego Towarzystwa Specjalistów Siatkówki (ASRS) w 2024 r. naukowcy dyskutowali na temat tego, w jaki sposób wiedza na temat potencjalnych czynników ryzyka i nowych metod leczenia może poprawić wyniki leczenia pacjentów z retinopatią cukrzycową.

Dr Jennifer Lim, okulista i dyrektor Retina Service w University of Illinois Hospital & Health Sciences System w Chicago, powiedziała: Aktualności medyczne Medscape że nowe podejścia do leczenia retinopatii cukrzycowej dają nadzieję, ponieważ odnoszą się do pierwotnych przyczyn choroby, wykraczając poza celowanie w czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF). Powiedziała, że ​​innowacyjne metody i dodatkowe metody leczenia mogą prowadzić do trwalszych i skuteczniejszych leków.

Badanie czynników ryzyka i opcji leczenia retinopatii cukrzycowej może doprowadzić do skuteczniejszych strategii leczenia tej choroby, zgodził się dr David Boyer, okulista z Retina Vitreous Associates Medical Group w Los Angeles, w rozmowie z Aktualności medyczne Medscape.

Czynniki ryzyka retinopatii cukrzycowej

Inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2) i agonisty receptora peptydu glukagonopodobnego 1 (RA GLP-1) zyskały popularność ze względu na korzyści wykraczające poza kontrolę glikemii, w tym utratę wagi oraz ochronę układu sercowo-naczyniowego i nerek. Jednak wpływ tych leków na zagrażające wzrokowi powikłania siatkówki nie jest w pełni zrozumiały. „Zawsze pojawiało się pytanie, czy te nowsze leki na cukrzycę mogą zaostrzać chorobę oczu związaną z cukrzycą” — powiedział Boyer.

W retrospektywnym badaniu obserwacyjnym naukowcy uwzględnili dorosłych z cukrzycą typu 2 i umiarkowanym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych, którzy nie mieli w wywiadzie zaawansowanych powikłań siatkówki cukrzycowej. U tych pacjentów rozpoczęto leczenie GLP-1 RA, inhibitorami SGLT2, inhibitorami DPP-4 lub sulfonylomocznikami. W badaniu zastosowano odwrotne prawdopodobieństwo ważenia leczenia, aby naśladować randomizację i porównano czas do pierwszego leczenia obrzęku plamki cukrzycowej lub proliferacyjnej retinopatii cukrzycowej w grupach leczonych.

Wyniki przedstawione przez Andrew J. Barkmeiera, MD, profesora okulistyki w Mayo Clinic, wykazały, że wśród 371 698 pacjentów, u tych, którzy rozpoczęli terapię inhibitorami SGLT2, ryzyko konieczności leczenia retinopatii zagrażającej wzrokowi było niższe w porównaniu z tymi stosującymi inne klasy leków. GLP-1 RA nie zwiększał ryzyka retinopatii w porównaniu z inhibitorami dipeptydylopeptydazy 4 i lekami sulfonylomocznikowymi.

„[This study] powiedział nam, że musimy mieć oko na retinopatię pacjentów, gdy zaczynają przyjmować te nowe inhibitory. Ale postęp jest minimalny i ogólnie rzecz biorąc, myślę, że większość ludzi dzisiaj opowiada się za utrzymaniem jak najlepszego poziomu cukru we krwi”, powiedział Boyer, który nie brał udziału w badaniu.

Innym czynnikiem, który może zwiększać postęp retinopatii cukrzycowej, jest obturacyjny bezdech senny. Ta niedodiagnozowana choroba jest powiązana z kilkoma problemami zdrowotnymi, w tym demencją, udarem i zawałem mięśnia sercowego. Chociaż nie jest łatwo leczyć, obturacyjny bezdech senny jest możliwy do opanowania, wyjaśnił Boyer.

Naukowcy wykorzystali sieć badawczą elektronicznej dokumentacji medycznej TriNetX do identyfikacji pacjentów z nieproliferacyjną retinopatią cukrzycową, zarówno z obturacyjnym bezdechem sennym, jak i bez niego.

Wyniki przedstawione przez dr. Ehsana Rahimy’ego, specjalistę od siatkówki w Palo Alto Medical Foundation i profesora na Uniwersytecie Stanforda, wykazały, że u pacjentów z obturacyjnym bezdechem sennym ryzyko progresji do proliferacyjnej retinopatii cukrzycowej i rozwoju nowego obrzęku plamki cukrzycowej było znacznie wyższe. U tych pacjentów częściej konieczne były interwencje oczne, takie jak wstrzyknięcia doszklistkowe i fotokoagulacja laserowa. U pacjentów tych występowało również większe ryzyko udaru, zawału mięśnia sercowego i zgonu w porównaniu z osobami, które nie miały obturacyjnego bezdechu sennego.

„Dobrze było zwrócić na to uwagę wszystkich” – powiedział Boyer, który nie brał udziału w badaniu. „To łatwe pytanie, które można zadać komuś, kto chrapie”.

Nowe metody leczenia na horyzoncie

W innej prezentacji dr Nathan C. Steinle z California Retina Consultants przedstawił badanie, w którym oceniono trwałość odpowiedzi na sozinibercept u pacjentów z chorobami naczyń siatkówki. Ten nowy środek terapeutyczny został zaprojektowany w celu hamowania VEGF-C i VEGF-D w warunkach, w których samo hamowanie VEGF-A jest niewystarczające.

Sozinibercept łączono ze standardowymi terapiami anty-VEGF-A, takimi jak ranibizumab lub aflibercept. Obejmowało to prospektywną analizę post hoc dwóch badań fazy 1b, otwartych, z eskalacją dawki, obejmujących 40 pacjentów z neowaskularnym zwyrodnieniem plamki związanym z wiekiem (nAMD) (31 pacjentów) lub cukrzycowym obrzękiem plamki (dziewięciu pacjentów). Pacjenci ci, nieleczeni wcześniej lub leczeni wcześniej, otrzymali trzy doszklistkowe wstrzyknięcia ranibizumabu lub afliberceptu w skojarzeniu z soziniberceptem w różnych dawkach.

Wyniki wskazały, że terapia skojarzona soziniberceptem była dobrze tolerowana, bez toksyczności ograniczającej dawkę. U pacjentów z nAMD, którzy nie byli wcześniej leczeni, średnia najlepiej skorygowana ostrość wzroku (BCVA) znacznie się poprawiła od wartości początkowej w miesiącach 3 i 6. Wcześniej leczeni pacjenci z nAMD również wykazali poprawę BCVA, choć w mniejszym stopniu. U pacjentów z uporczywym obrzękiem plamki cukrzycowej zmiana na sozinibercept i aflibercept skutkowała zauważalną poprawą BCVA. Średni czas do konieczności ponownego leczenia był dłuższy u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni, niż u pacjentów wcześniej leczonych, co wskazuje na trwałą odpowiedź.

„Terapia łączona z soziniberceptem będzie naprawdę ważna” – powiedział Lim, który nie brał udziału w badaniu – „ponieważ atakuje podwójnym mechanizmem działania”.

Środki doustne obiecują potencjalnie łatwiejszą alternatywę dla pacjentów w porównaniu z częstymi zastrzykami. CU06-1004 to nowy doustny bloker dysfunkcji śródbłonka, który wykazał obiecujące działanie w stabilizowaniu uszkodzonych naczyń włosowatych, zmniejszaniu nieprawidłowej angiogenezy i hamowaniu aktywacji zapalnej w badaniach przedklinicznych. „CU06 jest dla mnie bardzo interesujący, ponieważ zapobiegając utracie śródbłonka, dociera do patofizjologii, dlaczego naczynia krwionośne pękają” — powiedział Lim.

W wieloośrodkowym, otwartym badaniu fazy 2a w celu potwierdzenia koncepcji w grupach równoległych badacze losowo przydzielili 67 pacjentów z obrzękiem plamki cukrzycowej do grup otrzymujących dawkę 100 mg, 200 mg lub 300 mg CU06-1004 raz dziennie przez 12 tygodni, a następnie 4-tygodniowy okres obserwacji.

Wyniki przedstawione przez dr. Victora Gonzaleza z Valley Retina Institute w Teksasie wskazały, że doustny lek poprawił ostrość wzroku (BCVA), ustabilizował grubość centralnego podpola widzenia i wykazał pozytywne zmiany anatomiczne w obrazach tomografii koherentnej. Lek CU06-1004 był dobrze tolerowany, nie zaobserwowano żadnych poważnych działań niepożądanych związanych z przyjmowaniem leku.

„Liczba [of patients] był bardzo mały i będziemy potrzebować znacznie dłuższego, większego badania, aby sprawdzić, czy [CU06-1004] ma długoterminowe korzyści”, powiedział Boyer, który nie brał udziału w badaniu. „Ale myślę, że wszyscy jesteśmy bardzo podekscytowani, jeśli znajdziemy doustny środek do leczenia retinopatii cukrzycowej. Pacjentowi byłoby łatwiej wziąć tabletkę niż przychodzić na zastrzyki”.

Implant aksytynibu o przedłużonym uwalnianiu, OTX-TKI, również wzbudza duże zainteresowanie, szczególnie w przypadku nieproliferacyjnej retinopatii cukrzycowej. Aksytynib, inhibitor kinazy tyrozynowej (TKI), celuje w ścieżki sygnałowe kluczowe dla procesów komórkowych, zapewniając nowe podejście do leczenia chorób, w których tradycyjne terapie mogą zawodzić. W przeciwieństwie do tradycyjnych terapii anty-VEGF, które koncentrują się wyłącznie na poziomach cytokin, TKI blokują aktywację ścieżek sygnałowych, zapobiegając sygnalizacji w dół niezależnie od poziomów cytokin. Ten mechanizm jest szczególnie ważny, ponieważ skutecznie hamuje postęp choroby, nawet jeśli poziomy VEGF są wysokie, wyjaśnił Lim.

W badaniu fazy 1 HELIOS OTX-TKI oceniano u pacjentów z nieproliferacyjną retinopatią cukrzycową. To wieloośrodkowe, podwójnie zaślepione, badanie kliniczne w grupach równoległych obejmowało 21 pacjentów, którzy nie otrzymali leczenia anty-VEGF, implantów doszklistkowych deksametazonu w ciągu poprzednich 12 miesięcy ani śródgałkowych zastrzyków steroidowych w ciągu poprzednich 4 miesięcy. Pacjentów przydzielono losowo do otrzymywania OTX-TKI lub leczenia pozorowanego.

Wyniki przedstawione przez dr Dilshera S. Dhoota z California Retina Consultants wskazują, że OTX-TKI jest ogólnie dobrze tolerowany, bez poważnych zdarzeń niepożądanych ze strony oczu. Po 48 tygodniach 46,2% oczu leczonych OTX-TKI wykazało 1- lub 2-stopniową poprawę w skali nasilenia retinopatii cukrzycowej (DRSS) w porównaniu z żadnym w grupie pozorowanej. Ponadto żadne oczy leczone OTX-TKI nie doświadczyły pogorszenia w skali DRSS, podczas gdy 25% oczu w grupie pozorowanej tak. Powikłania zagrażające wzrokowi, takie jak proliferacyjna retinopatia cukrzycowa lub cukrzycowy obrzęk plamki, rozwinęły się u 37,5% osób z grupy pozorowanej, ale w żadnym z oczu leczonych OTX-TKI. Pojedyncza iniekcja OTX-TKI zapewniła trwałą poprawę DRSS do 48 tygodni, przy czym żaden pacjent w żadnej grupie nie wymagał terapii ratunkowej.

„To naprawdę ekscytujące leczenie uzupełniające” – powiedziała Lim, która nie brała udziału w badaniu. Wyjaśniła, że ​​początkowo konieczne jest kontrolowanie choroby za pomocą standardowych metod leczenia, ponieważ TKI mogą potrzebować więcej czasu, aby wykazać swoje działanie. Po ustabilizowaniu choroby TKI można stosować razem z innymi terapiami, potencjalnie zmniejszając zależność od częstych zastrzyków anty-VEGF. „To wstępne wyniki, ale to jest nadzieja na przyszłość”.

Lim i Boyer nie podają żadnych istotnych powiązań finansowych.

Manuela Callari jest niezależną dziennikarką naukową specjalizującą się w zdrowiu człowieka i planety. Jej słowa zostały opublikowane w The Medical Republic, Rare Disease Advisor, The Guardian, MIT Technology Review i innych.