NOWY JORK, 20 maja 2024 r. /PRNewswire/ — Jak wynika z nowego badania, stan zapalny obserwowany w przypadku łuszczycy wynika z pewnego szlaku biologicznego, czyli zestawu powiązanych reakcji w organizmie. Prace te mogą doprowadzić do udoskonalenia terapii wszystkich zapalnych chorób skóry, w tym atopowego i alergicznego zapalenia skóry oraz rodzaju czyraków zwanego ropnym zapaleniem powiek, twierdzą autorzy badania. Zapalenie jest naturalną reakcją organizmu na podrażnienie i infekcję, ale wymknięte się spod kontroli może prowadzić do czerwonawych, łuszczących się i swędzących zmian chorobowych, które towarzyszą tym chorobom skóry.

Prowadzeni przez badaczy z Zdrowia Langone na Uniwersytecie Nowojorskimnowe badanie wykazało, że szlak interleukiny-17 (IL-17), którego aktywność jest blokowana przez istniejące leki przeciwzapalne, aktywuje w łuszczycy białko zwane czynnikiem 1-alfa indukowanym hipoksją (HIF-1-alfa). Naukowcy twierdzą, że od dawna wiadomo, że IL-17 jest aktywna w stanach zapalnych, ale rola HIF-1-alfa do tej pory była niejasna.

Zespół badawczy odkrył również, że HIF-1-alfa pozwala komórkom skóry objętym stanem zapalnym aktywniej rozkładać cukier na energię, wspierając ich metabolizm i prowadząc do wytwarzania produktu odpadowego zwanego mleczanem. Spożyty przez zapalne limfocyty T mleczan uruchomił produkcję IL-17, podsycając jeszcze większy stan zapalny.

Publikacja w czasopiśmie Odporność online 20 maja odkrycia pokazują, że w próbkach ludzkiej skóry od osób chorych na łuszczycę miary aktywności genów wokół IL-17 i HIF-1-alfa były podobne, co sugeruje, że czynniki te są ze sobą powiązane. Eksperymenty na myszach leczonych z powodu łuszczycy wykazały, że późniejsze leczenie eksperymentalnym lekiem blokującym działanie HIF-1-alfa, zwanym BAY-87-2243, rozwiązało zmiany zapalne skóry.

Co więcej, próbki skóry od 10 pacjentów skutecznie leczonych lekiem przeciwzapalnym etanerceptem wykazały zmniejszoną aktywność zarówno IL-17, jak i HIF-1-alfa, co sugeruje badaczom, że zablokowanie IL-17 powoduje również zablokowanie HIF-1-alfa.

„Wyniki naszych badań zasadniczo pokazują, że aktywacja HIF-1-alfa leży u podstaw dysfunkcji metabolicznych obserwowanych w łuszczycy i że jej działanie jest wyzwalane przez IL-17, kolejną kluczową cząsteczkę sygnalizującą stan zapalny” – stwierdziła autorka odpowiedniego badania Shruti Naik, Doktor, profesor nadzwyczajny w Grossman School of Medicine na Uniwersytecie Nowojorskim na wydziałach patologii i medycyny oraz na Wydziale Dermatologii im. Ronalda O. Perelmana.

Dalsze eksperymenty przeprowadzono na próbkach skóry od pięciu pacjentów z łuszczycą, których zdrową i zapalną skórę leczono oddzielnie albo BAY-87-2243, albo istniejącą kombinacją leków do stosowania miejscowego (kalcypotrien i dipropionian betametazonu). Następnie badacze porównali różnice w aktywności genów zapalnych jako miarę wpływu i odkryli, że inhibitor HIF-1-alfa miał większe działanie niż istniejące leki do stosowania miejscowego. W szczególności próbki skóry, które zareagowały na terapię HIF-1-alfa, miały 2698 genów o różnej ekspresji, podczas gdy próbki traktowane standardowo miały 147 genów o różnej ekspresji.

Analiza genetyczna próbek skóry od kolejnych 24 pacjentów z łuszczycą leczonych sekukinumabem blokującym IL-17A wykazała jedynie zmniejszoną, a nie zwiększoną, aktywność genu związaną z HIF-1-alfa w porównaniu z aktywnością genu HIF-1-alfa u dziewięciu zdrowych pacjentów bez choroby łuszczycowej. Naukowcy twierdzą, że wskazuje to, że zablokowane działanie HIF-1-alfa było współzależne od blokowania IL-17.

Dodatkowe eksperymenty na myszach wykazały, że blokowanie wychwytu cukru (glukozy) przez skórę spowalnia rozwój choroby łuszczycowej poprzez ograniczenie metabolizmu glukozy, czyli glikolizy. Zmniejszyła się zarówno liczba limfocytów T odpornościowych związanych ze stanem zapalnym, jak i poziom IL-17 w komórkach. Naukowcy odkryli ponadto, że poziom mleczanu, głównego produktu ubocznego glikolizy, w hodowlach komórek skóry chorych na łuszczycę spadł po ekspozycji na lek hamujący glikolizę 2-DG.

Bezpośrednie ukierunkowanie na produkcję mleczanu u myszy z łuszczycą za pomocą miejscowego kremu do skóry zawierającego dehydrogenazę mleczanową, która rozkłada mleczan, również spowolniło postęp choroby w skórze, powodując zmniejszenie liczby zapalnych komórek T gamma-delta i zmniejszoną aktywność IL-17. Wykazano, że komórki T gamma-delta pobierają mleczan i wykorzystują go do produkcji IL-17.

„Nasze odkrycia sugerują, że blokowanie działania HIF-1-alfa lub jego mechanizmów wspomagających metabolizm glikolityczny może być skuteczną terapią ograniczającą stan zapalny” – dodał Naik, który jest także zastępcą dyrektora Centrum Autoimmunizacji Judith i Stewart Colton na Uniwersytecie Nowojorskim.

„Dowody na obniżone działanie lub obniżenie poziomu HIF-1-alfa mogą również służyć jako biomarker, czyli znak molekularny, że inne terapie przeciwzapalne działają” – powiedział współautor badania Jose U. Scher, lekarz medycyny, Steere Abramson profesor medycyny na Wydziale Lekarskim Grossman School of Medicine na Uniwersytecie Nowojorskim.

Scher, który pełni także funkcję dyrektora Centrum Łuszczycowego Zapalenia Stawów na Uniwersytecie Nowojorskim oraz Centrum Autoimmunizacji Judith i Stewart Colton, twierdzi, że zespół planuje opracować eksperymentalne leki, które będą mogły blokować działanie HIF-1-alfa i mleczanu w skórze, „aby położyć kres leżącemu u podstaw błędne koło zapalenia wywołanego IL-17 w chorobach skóry. Nasze badania zasadniczo poszerzają zakres możliwych opcji terapeutycznych”.

Naik zwraca uwagę, że choć wiele dostępnych terapii łuszczycy, w tym sterydy i leki immunosupresyjne, łagodzi stan zapalny i objawy, nie leczy choroby. Powiedziała, że ​​potrzebne są dalsze eksperymenty, aby określić, który lek eksperymentalny działa najlepiej pod względem hamowania HIA-1-alfa, zanim będą mogły rozpocząć się badania kliniczne. Rzeczywiście, Naik i współprowadzący badanie Ipsita Subudhi i Piotr Konieczny złożyli wniosek patentowy (zgłoszenie amerykańskie nr 63/540 794) dotyczący terapii zapalnych chorób skóry, uzyskany w wyniku ich pracy nad hamowaniem HIA-1-alfa.

Szacuje się, że na chorobę łuszczycową cierpi ponad 8 milionów Amerykanów i 125 milionów na całym świecie. Schorzenie to dotyka w równym stopniu mężczyzn i kobiety.

Finansowanie badań zapewniono z grantów Narodowego Instytutu Zdrowia P30AR075043, R01AR080436, R01AI168462, UC2AR081029, K22AI135099, K99AR083536, T32AR069515, TL1TR001447, UL1TR001445 i DP2AR079 173. Dodatkowe fundusze zapewniły: National Psoriasis Foundation, Judith and Stewart Colton Center for Autoimmunity, Beatrice Snyder Foundation, Riley Family Foundation, American Association of Immunologists, International Human Frontier Science Program, Charles H. Revson Foundation oraz nagrodę Pew-Stewart Scholar Award 00034119, a także New York Stem Cell Foundation.

Naik zasiada w radach doradczych Seed Inc. i jest konsultantem BiomX. Otrzymuje także fundusze na badania od Takeda Pharmaceuticals. Scher był konsultantem firm Janssen, Pfizer, UCB i BMS. Otrzymuje także fundusze na badania od firm Janssen i Pfizer. Wszystkie te ustalenia są zarządzane zgodnie z polityką i praktykami NYU Langone Health.

Oprócz Naika, Schera, Subudhiego i Koniecznego innymi śledczymi z NYU Langone byli Aleksandr Prystupa, Rochelle Castillo, Erica Sze-Tu, Yue Xing, Daniel Rosenblum, Ilana Reznikov, Ikjot Sidhu, Cynthia Loomis, Catherine Lu i Aristotelis Tsirigos. Innymi współbadaczami byli Niroshana Anandasabapathy z Weill Cornell Medicine; Mayte Suarez-Farinas w Szkole Medycznej Icahn na górze Synaj; i Johanna Gudjonssona z Uniwersytetu Michigan.

Kontakt: Gregory Williams, gregory.williams@nyulangone.org

Wyświetl oryginalną zawartość, aby pobrać multimedia:

ŹRÓDŁO NYU Langone Health