Choroby układu krążenia, w tym udar i choroba wieńcowa, należą do głównych przyczyn zgonów na świecie. Do klasycznych czynników ryzyka zalicza się wiek, styl życia i istniejące wcześniej schorzenia, ale pewną rolę odgrywają także predyspozycje genetyczne.

„Zakrojone na szeroką skalę badania asocjacyjne całego genomu zidentyfikowały wiele genów, które wpływają na ryzyko udaru i chorób układu krążenia” – mówi profesor LMU Martin Dichgans. „Wykazali także, że informacje genetyczne można wykorzystać do odkrycia potencjalnych celów leków dla terapii celowanych”.

Naukowcy z LMU odkryli dwa niezależne sposoby, dzięki którym warianty genetyczne zwiększają ryzyko chorób sercowo-naczyniowych. Badanie zostało opublikowane w czasopiśmie Badania układu krążenia w naturze.

Dyrektor Instytutu Badań nad Udarem i Demencją w Szpitalu Uniwersyteckim LMU i naukowiec w Klastrze Doskonałości SyNergy, Dichgans jest głównym badaczem badania, w ramach którego podjęto się dogłębnego zbadania genu HTRA1. Gen koduje proteazę – enzym regulujący macierz zewnątrzkomórkową.

„Udowodniono, że HTRA1 jest genem ryzyka różnych schorzeń, w tym udaru mózgu i chorób małych naczyń mózgowych” – wyjaśnia badacz. Osoby, które odziedziczyły określone warianty genu, są znacznie bardziej narażone na tego typu schorzenia. Jednak mechanizmy leżące u podstaw tego zwiększonego ryzyka nie były wcześniej dostatecznie poznane.

Utrata funkcji i zmniejszona koncentracja

W nowym badaniu naukowcy uzupełnili istotną część tej luki w wiedzy. Łącząc informacje kliniczne i genetyczne z dużych biobanków z wynikami ukierunkowanych eksperymentów biochemicznych, zbadano wpływ 78 wariantów HTRA1 na enzymatyczną funkcję proteazy.

„Udało nam się wykazać dwa niezależne mechanizmy, dzięki którym rzadkie i powszechne warianty genu wpływają na ryzyko chorób sercowo-naczyniowych” – podsumowuje badaczka ze stopniem doktora Nathalie Beaufort, jedna z głównych autorek.

Podczas gdy niektóre rzadkie warianty HTRA1 zmniejszają aktywność proteazy, inne, bardziej powszechne warianty prowadzą do zmniejszonego stężenia enzymu we krwi. „Nasze wyniki wskazują, że w przyszłych zastosowaniach klinicznych należy wziąć pod uwagę zarówno aktywność HTRA1, jak i stężenie HTRA1” – mówi Beaufort.

„Obydwa mechanizmy zwiększają ryzyko udaru i choroby wieńcowej” – dodaje Rainer Malik, badacz ze stopniem doktora, kolejny główny autor badania. „Jednak są one od siebie niezależne i mają różny wpływ na różne fenotypy”.

Na przykład rzadkie warianty genów, które prowadzą do utraty aktywności proteazy, są dodatkowo powiązane z pewnymi cechami szkieletu. Natomiast powszechny wariant – wpływający na stężenie białka – zmniejsza ryzyko migreny i niektórych zwyrodnieniowych chorób oczu.

Ma to wpływ nie tylko na ryzyko sercowo-naczyniowe

Nowe odkrycia wpłyną także na przyszłe strategie terapeutyczne. Zasadniczo ryzyko sercowo-naczyniowe można obniżyć poprzez przywrócenie aktywności HTRA1 lub zwiększenie stężenia HTRA1.

„Jednak jak pokazuje nasze badanie, wzrost stężenia HTRA1 prowadzi do zwiększonego ryzyka związanego z wiekiem zwyrodnienia plamki żółtej i innych chorób siatkówki” – mówi Malik. Podkreśla to potrzebę opracowania terapii specyficznych dla danego narządu lub typu komórki.

„Jak dotąd naukowcy analizowali związek między HTRA1 a chorobą w kategoriach binarnych” – zauważa Dichgans. „Nasze wyniki pokazują, jak ważne jest uwzględnienie aktywności HTRA1 jako ciągłego fenotypu”.

W przyszłości naukowcy zamierzają dowiedzieć się, w jaki sposób warianty genów wpływają na różne typy komórek i tkanek.