Ponieważ malaria nadal stanowi stałe i często śmiertelne zagrożenie dla miliardów ludzi na całym świecie, pilnie potrzebne są nowe terapie w celu zwalczania tej infekcji. Jest to trudniejsze ze względu na wiele etapów cyklu życiowego pasożyta.

Nowy raport w Scientific Advances donosi o tafenochinie, proleku, który może spełniać kryteria kampanii masowej eradykacji.

Badanie: Ukierunkowane na wątrobę proleki polimerowe podawane podskórnie poprawiają okno terapeutyczne tafenochiny w radykalnym wyleczeniu malarii. Źródło zdjęcia: nechaevkon/Shutterstock.com

Sytuacja z malarią

Na świecie odnotowano prawie 250 milionów przypadków malarii wywołanych przez pasożyta malarii Plazmodiumw wyniku czego w 2021 r. zginęło ponad 600 000 osób. Zdaniem przywódców afrykańskich największy stan zagrożenia zdrowia publicznego związany z malarią prawdopodobnie nastąpi w ciągu 20 lat.

Chwila P. falciparum jest najbardziej śmiercionośnym pasożytem, P. vivax powoduje najwięcej przypadków, ponieważ ma największe siedlisko. Zagrożonych jest zatem około 3 300 milionów ludzi P. vivax infekcji na całym świecie. Zamieszkują kontynenty amerykańskie, Indie, Azję Południowo-Wschodnią i regiony zachodniego Pacyfiku.

W związku z przewidywaną ekspansją siedlisk sytuacja będzie się tylko pogarszać w ciągu najbliższych kilku dekad. P. vivax przechodzi przez fazę hipnozoitową, w której pasożyt przechodzi w stan uśpienia w komórkach wątroby. Na tym etapie jest niewrażliwy na standardowe metody leczenia malarii.

Hipnozoity nie tylko niosą ze sobą ryzyko nawrotów, ale są kluczem do kontynuacji łańcucha przenoszenia od takich osób, nawet po leczeniu malarii. Zapotrzebowanie na nowe leki nadające się do masowego podawania i kampanii zwalczania jest oczywiste.

Tylko dwa leki 8-aminochinolinowe (8-AQ), prymachina i tafenochina (TQ), zostały zatwierdzone do radykalnego leczenia malarii. Termin ten odnosi się do usuwania P. vivax hipnozoity ze wszystkich komórek wątroby.

Problem z tafenochiną

Tafenochina jest lekiem doustnym przyjmowanym w pojedynczej dawce, w przeciwieństwie do 14-dniowego schematu leczenia wymaganego w przypadku prymachiny. Jednakże nie jest odpowiedni dla osób z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD), powszechnym defektem enzymatycznym, lub dla osób, których status G6PD jest nieznany.

Niedobór ten, który dotyka około 400 milionów ludzi na całym świecie – w niektórych regionach prawie 17% – zapewnia pewną ochronę przed ciężką malarią, ale także komplikuje leczenie tafenochiną.

U osób dotkniętych lekiem może powodować toksyczne utlenianie czerwonych krwinek, co prowadzi do ciężkiej niedokrwistości hemolitycznej, niewydolności nerek i potencjalnie śmierci w przypadku ciężkiego niedoboru. Jak na ironię, te same utleniające metabolity, które powodują te skutki, umożliwiają także tafenochinie zabijanie pasożytów malarii.

Biorąc pod uwagę nierówny dostęp do testów na G6PD, szczególnie na obszarach o niskich zasobach, które również cierpią z powodu dużej częstości występowania malarii, tafenochina jest nieodpowiednia dla wielu osób jej potrzebujących. Ponadto osoby z niedoborem służą jako rezerwuar pasożyta, utrudniając wysiłki mające na celu masową eliminację.

Aby stawić czoła tym wyzwaniom, przeprowadzono badania nad prolekami, które potencjalnie, nawet nieznacznie, poszerzyły margines terapeutyczny. Wcześniejsze badania sugerują, że te modyfikacje mogą sprawić, że tafenochina będzie bezpieczna do stosowania u osób z niedoborem G6PD.

„Podczas gdy zatwierdzona dawka 300 mg TQ ograniczała dawkę w kohorcie z niedoborem G6PD, dawka 100 mg nie powodowała hemotoksyczności.” Jednakże dawka 300 mg TQ może nie wystarczyć do uzyskania radykalnego wyleczenia.

Potencjalne rozwiązanie

Naukowcy opracowali polimerowy prolek w celu wzmocnienia indeksu terapeutycznego tafenochiny (TQ) podawanej podskórnie (SC). Modyfikacja ta skutkuje niższymi szczytowymi stężeniami we krwi, zmniejszając ryzyko anemii hemolitycznej.

Prolek opracowano także w celu optymalizacji transportu przez komórki wątroby, co ma na celu osiągnięcie radykalnego wyleczenia już przy pojedynczej dawce, przy jednoczesnej minimalizacji wytwarzania metabolitów hemotoksycznych w wątrobie.

Prolek ma pozostać stabilny w krwiobiegu, ale jest rozkładany w organizmie przez enzymy katepsyny. Biorąc pod uwagę brak opcji radykalnych terapii innych niż 8-aminochinoliny (inne niż 8-AQ) oraz praktyczność podawania SC w wysiłkach na rzecz masowej eliminacji, rozwój ten może stanowić znaczący postęp.

W badaniach porównawczych prolek ten okazał się bardziej skuteczny przeciwko sporozoitom Plasmodium berghei niż doustny TQ i wykazywał zmniejszoną hemolizę w humanizowanym mysim modelu niedoboru G6PD.

Główną przeszkodą w opracowywaniu leków radykalnych jest brak modeli zwierzęcych, które dokładnie naśladowałyby działanie leków przeciwhipnozoitowych na Plasmodium vivax. Obecnie jedyny dostępny model naczelnych wykorzystuje hypnozoity Plasmodium cynomolgi, a między reakcją ludzi i naczelnych na TQ istnieją znaczące różnice metaboliczne i farmakologiczne.

Dlatego też w badaniu do oceny proleku wykorzystano pierwotne hepatocyty naczelnych innych niż człowiek i hipnozoity P. cynomolgi. Dodatkowo w badaniu oceniono koszt sprzedanych towarów (COGS) i łatwość wytwarzania, aby określić wykonalność wytwarzania proleku na skalę masową.

Co wykazało badanie?

Modyfikując stabilny we krwi łącznik w proleku, badacze czterokrotnie zwiększyli stabilność proleku po podaniu SC.

Zmodyfikowany zoptymalizowany prolek pSVCTQ był łatwo rozszczepiany w komórkach wątroby.

Co zaskakujące, jego celem była wątroba, przy czym ekspozycja hepatocytów była znacznie wyższa niż po podaniu doustnym TQ. Jednocześnie wykazywał selektywność, przy znacznie niższym stężeniu maksymalnym w osoczu.

Dwa ważne metabolity TQ były również selektywnie zwiększone w wątrobie w porównaniu do krwi w porównaniu z doustnym TQ. Ekspozycja komórek wątroby na prolek była zatem porównywalna z ekspozycją po podaniu doustnym.

Zaobserwowano aktywność zależną od dawki, z całkowitą eliminacją pasożytów przy dawce 10 mg/kg, lepszą od doustnego TQ. Wykazano zatem, że podstawowym mechanizmem jest większa ekspozycja wątroby.

Odpowiednio, hemotoksyczność została również zmniejszona ponad dwukrotnie w przypadku pSVCTQ, przy użyciu standardu branżowego do oceny, humanizowanego modelu myszy z niedoborem G6PD. Prolek wiąże się z receptorami błonowymi na powierzchni komórki i przedostaje się do komórki na drodze endocytozy, wraz ze zmianą poziomu receptorów ASGPR w czasie.

Dzięki przeprojektowaniu proleku koszt COGS można zmniejszyć do 36%, dzięki czemu produkt będzie bardziej atrakcyjny dla placówek o niskich zasobach. Można by poprawić jego możliwości produkcyjne.

Wnioski

„Wyniki te pokazują, w jaki sposób można zaprojektować i zoptymalizować polimer pod kątem wymagań COGS i równości w zdrowiu, a nie wyłącznie na podstawie wskaźnika terapeutycznego.”

Prolek powinien poprawić perspektywy masowej eradykacji. Co więcej, wyniki można wykorzystać do zaprojektowania innych terapii dla wielu narządów wewnętrznych.

„Łącznie wyniki te potwierdzają, że platforma projektowa proleków TQ ukierunkowanych na wątrobę stanowi ważne podejście terapeutyczne do spektakularnie niezaspokojonego zapotrzebowania na radykalne leki na malarię.”