W niedawnym badaniu opublikowanym w czasopiśmie International Journal of Molecular Sciences grupa naukowców systematycznie oceniła nakładanie się cech genetycznych między chorobą Alzheimera (AD) (neurodegeneracyjną chorobą powodującą utratę pamięci i pogorszenie funkcji poznawczych), profilami lipidowymi i cechami choroby wieńcowej (CAD), wykorzystując w tym celu obszerne dane genetyczne i solidne metody analityczne.

Badanie: Badanie nakładania się genów między chorobą Alzheimera, lipidami i chorobą tętnic wieńcowych: analiza krzyżowa cech na dużą skalę w całym genomie. Źródło obrazu: angellodeco/Shutterstock.com

Tło

AD jest wiodącą chorobą neurodegeneracyjną, a szacuje się, że do 2050 r. liczba przypadków na świecie przekroczy 139 milionów. W Australii jest to główne obciążenie chorobowe wśród osób starszych. AD jest związane z splątkami tau i blaszkami beta-amyloidu (Aβ) w mózgu.

Badania wskazują na powiązania między zaburzeniami lipidowymi, chorobą niedokrwienną serca (CAD) i chorobą Alzheimera (AD), a badania genetyczne wskazują na potencjalne nakładające się mechanizmy.

Jednak dokładne powiązania i biologia leżące u ich podstaw pozostają niejasne, co podkreśla potrzebę dalszych badań w celu lepszego zrozumienia tych złożonych powiązań.

O badaniu

Dokładnie zbadano związek między chorobą Alzheimera a różnymi cechami lipidowymi, reprezentującymi osiem głównych klas lipidów.

Do klas lipidów zaliczają się acylowe kwasy tłuszczowe, glicerofosfolipidy, lipoproteiny o dużej gęstości (HDL) i lipoproteiny o małej gęstości (LDL), lipidy obojętne (triglicerydy), średniołańcuchowe kwasy tłuszczowe, steroidy (całkowity cholesterol) i sfingolipidy.

W badaniu wykorzystano dane podsumowujące badanie Genome-Wide Association Study (GWAS) pochodzące z dużych konsorcjów badawczych, w tym Cooperative Health Research in the Region of Augsburg (KORA), Twins United Kingdom (TwinsUK) i Global Lipids Genetics Consortium.

W analizie uwzględniono również związek między chorobą Alzheimera a siedmioma cechami CAD, wykorzystując dane pochodzące z Lee Lab for Statistical Genetics i konsorcjum CARDIoGRAMplusC4D.

Aby zbadać zależności genetyczne, w badaniu zastosowano regresję punktacji nierównowagi sprzężeń (LDSC) i analizę lokalną [co]metody asocjacji wariantów (LAVA) zarówno na poziomie polimorfizmu pojedynczego nukleotydu (SNP), jak i na poziomie genu.

Dodatkowo w badaniu przeprowadzono analizę asocjacji genowych w celu zidentyfikowania nakładających się genów między cechami AD, lipidów i CAD, stosując wielomarkerową analizę adnotacji genomowej (MAGMA) w ramach platformy mapowania funkcjonalnego i adnotacji (FUMA).

Badania wykazały istotne globalne korelacje genetyczne między chorobą Alzheimera a określonymi cechami lipidowymi, takimi jak LDL, trójglicerydy i całkowity cholesterol, a także dodatnią korelację między chorobą Alzheimera a różnymi cechami choroby Alzheimera.

Jednak analizy randomizacji mendelowskiej nie potwierdziły związku przyczynowego, sugerując wspólną podatność genetyczną jako bardziej prawdopodobne wyjaśnienie. Lokalne analizy korelacji genetycznej wskazały konkretne loci genomiczne przyczyniające się do tych powiązań, oferując dalszy wgląd w złożony krajobraz genetyczny łączący AD ze zdrowiem układu sercowo-naczyniowego.

Wyniki badań

Początkowo naukowcy wykorzystali LDSC do oceny i określenia ilościowego globalnych korelacji genetycznych na poziomie SNP w odniesieniu do 13 cech lipidowych, siedmiu cech CAD i choroby Alzheimera.

Analiza ta ujawniła istotne globalne korelacje genetyczne pomiędzy chorobą Alzheimera a specyficznymi cechami lipidowymi, szczególnie trójglicerydami, LDL i całkowitym cholesterolem.

Podobnie, silne korelacje stwierdzono między AD a kilkoma cechami CAD, w tym dusznicą bolesną (ból w klatce piersiowej spowodowany zmniejszonym przepływem krwi do serca), zaburzeniami rytmu serca (nieprawidłowy rytm serca) i miażdżycą tętnic wieńcowych (stwardnienie i zwężenie tętnic serca). Wyniki te sugerują, że wspólne komponenty genetyczne mogą predysponować osoby zarówno do AD, jak i niektórych cech lipidowych i CAD.

W badaniu zastosowano dwukierunkową analizę randomizacji mendelowskiej dla dwóch próbek (2SMR) w celu sprawdzenia potencjalnych związków przyczynowych między tymi cechami. Jednak analizy 2SMR nie dostarczyły dowodów na związek przyczynowy między cechami AD, lipidami i CAD, co wskazuje, że zaobserwowane korelacje mogą wynikać ze wspólnej podatności genetycznej, a nie bezpośrednich powiązań przyczynowych.

Naukowcy przeprowadzili analizy oparte na genach, aby zagłębić się w genetyczne nakładanie się, identyfikując geny istotne dla całego genomu (GWS) wspólne dla cech AD, lipidów i CAD. Co godne uwagi, geny takie jak Apolipoproteina E (APOE), APOC1 i Translocase of Outer Mitochondrial Membrane 40 (TOMM40) nakładają się na cechy AD i kilka cech CAD, wzmacniając genetyczne powiązanie między tymi zaburzeniami.

Dodatkowo zastosowano metodę łącznej wartości p (FCP) Fishera w celu zidentyfikowania wspólnych genów, które wywołały GWS u osób z chorobą Alzheimera, lipidami i CAD, co pozwoliło na uwypuklenie genów mogących odgrywać kluczową rolę w patogenezie tych schorzeń.

Ponadto przeprowadzono lokalną analizę korelacji genetycznej przy użyciu metody LAVA w celu zidentyfikowania konkretnych regionów genomicznych przyczyniających się do korelacji genetycznych obserwowanych na poziomie globalnym. Analiza ta wskazała kilka loci, szczególnie na chromosomach 6, 8, 17 i 19, istotnie związanych z AD i różnymi cechami lipidowymi i CAD.

Spośród nich locus na chromosomie 19 był szczególnie powiązany z wieloma cechami, co wskazuje na istnienie centralnego punktu wspólnych wpływów genetycznych.

Na koniec, badanie porównało wyniki uzyskane z LDSC i LAVA, aby ocenić spójność ustaleń. Podczas gdy obie metody zidentyfikowały istotne korelacje genetyczne, zaobserwowano pewne rozbieżności, szczególnie w kierunku efektów, podkreślając znaczenie stosowania wielu podejść analitycznych w celu kompleksowego zrozumienia relacji genetycznych.

Wnioski

W tym badaniu systematycznie oceniano korelacje genetyczne między AD, 13 cechami lipidowymi i siedmioma cechami CAD przy użyciu zaawansowanych narzędzi statystycznych. Istotne korelacje stwierdzono między AD a określonymi lipidami (LDL, trójglicerydy, cholesterol całkowity) i wszystkimi cechami CAD, co wskazuje na wspólną podatność genetyczną.

Jednakże analizy randomizacji mendelowskiej nie wykazały żadnych związków przyczynowo-skutkowych, co sugeruje, że te powiązania mogą wynikać ze wspólnej genetyki, a nie bezpośredniej przyczynowości. Lokalna analiza genetyczna zidentyfikowała kluczowe loci na chromosomach 6, 8, 17 i 19 przyczyniające się do tych powiązań.