Naukowcy pod kierunkiem dr Cathleen Lutz wykorzystują nową, ekscytującą metodę, przedkliniczną edycję genomu, aby opracować bezpieczne, skuteczne terapie rzadkich chorób i wprowadzić je do kliniki.

Niestety, przełożenie zgromadzonej wiedzy na bezpieczne i skuteczne terapie jest opóźnione. Istnieje jednak wiele powodów, by przewidywać, że sytuacja zmienia się na lepsze, ponieważ nowe, potężne terapie oparte na genach odnoszą sukcesy w badaniach klinicznych i uzyskują aprobatę FDA.

Strategie terapeutyczne, takie jak zastępowanie genów i modulacja genów (np. blokowanie produkcji białek za pomocą antysensownych oligonukleotydów) znajdują się na czele ostatnich postępów. Ale chociaż niosą ze sobą ekscytującą obietnicę dla wielu zastosowań i chorób, nie są pozbawione ryzyka. W niektórych przypadkach mogą wywoływać niekorzystne reakcje immunologiczne, inicjować raka i powodować inne poważne skutki uboczne.

Dlatego naukowcy nadal ciężko pracują nad opracowaniem bezpieczniejszych terapii rzadkich chorób genetycznych, które przyniosą trwałe korzyści. Teraz Cathleen LutzPh.D., z The Jackson Laboratory (JAX) przewodzi dużym wysiłkom mającym na celu wdrożenie nowego narzędzia do badań genomicznych – przedklinicznej edycji genomu – w celu leczenia rzadkich neurologicznych chorób genetycznych.

Poza CRISPR

CRISPR zrewolucjonizował edytowanie genów, ale zgodnie z pierwotnym zastosowaniem obejmuje pęknięcia dwuniciowego DNA, które nie pozostawiają absolutnie miejsca na błędy w klinice. Jednak naukowcy nadal ulepszali metody CRISPR i teraz udoskonalili je do punktu, w którym są w stanie dokonywać precyzyjnych zmian genomowych bez cięcia DNA. Lutz, wiceprezes Centrum Translacji Chorób Rzadkich w JAX, pokieruje wieloinstytucjonalnym zespołem mającym na celu opracowanie i zweryfikowanie nowych metod terapeutycznych opartych na edycji genów dla czterech schorzeń neurologicznych: rdzeniowego zaniku mięśni, ataksji Friedricha, choroby Huntingtona i zespołu Retta. Wspierany przez pięcioletni grant w wysokości 22,8 mln USD z National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS), Lutz i współpracownicy z JAX, The Broad Institute, Massachusetts General Hospital, Boston Children’s Hospital i UT Southwestern Medical Center ostatecznie będą dążyć do rozwoju co najmniej jednego wiodącego kandydata na terapię poprzez pomyślne badanie eksperymentalne wniosek o nowy lek (IND).

W JAX Lutz będzie ściśle współpracował z profesorem nadzwyczajnym Stevena Murraya, Ph.D., który kieruje rdzeniem przedklinicznego modelu myszy w celu opracowania, walidacji i optymalizacji modeli myszy in vivo dla każdej choroby. Inni współpracownicy mają rozległe doświadczenie i zasoby do dostarczania terapii opartej na wirusach do edycji genów do tkanek, posiadają głęboką wiedzę specjalistyczną w przedklinicznej ocenie terapii do edycji genów i pomyślnie przeszli ścieżkę regulacyjną do przedłożenia IND. Wspólnie dążą do wypełnienia luki między badaniami przedklinicznymi, które przyniosły obiecujące strategie terapii chorób rzadkich, a faktycznym klinicznym dostarczaniem pacjentom bezpiecznych i skutecznych terapii. Pomyślne ukończenie kamieni milowych projektu może zrewolucjonizować leczenie co najmniej jednej z chorób i zapewnić postęp w leczeniu pozostałych trzech, a także wielu innych rzadkich chorób genetycznych.

Od biologii do kliniki

Projekt przedklinicznej edycji genomu rozpoczyna się w czasie, gdy na pierwszych stronach gazet pojawiają się zatwierdzenia przez FDA terapii kilku rzadkich chorób, ale droga do takich zatwierdzeń pozostaje przez większość czasu frustrująco trudna.

„Istnieje wiele przeszkód w opracowywaniu bezpiecznych, skutecznych metod leczenia rzadkich chorób”, mówi Lutz, „w tym małe populacje pacjentów, wysokie koszty i bariery regulacyjne. Naszym celem jest usunięcie lub ominięcie przeszkód, wprowadzenie wysoce obiecującej nowej strategii terapeutycznej do kliniki i bezpośrednie przyniesienie korzyści osobom cierpiącym na te choroby”.

NINDS koncentruje się oczywiście na chorobach neurologicznych, ale badania wspierane przez Program Edycji Genetycznej Komórek Somatycznych (SCGE) mogą mieć znacznie większe implikacje dla społeczności rzadkich chorób i szacunkowo 7 000-10 000 rzadkich chorób genetycznych, które dotykają pacjentów na całym świecie.

„Mutacje genetyczne mogą powodować jedne z najrzadszych i najbardziej wyniszczających zaburzeń układu nerwowego i całego organizmu” – mówi Walter Koroshetz, lekarz medycyny, dyrektor NINDS i współprzewodniczący SCGE.

„Dzięki wysiłkom na dużą skalę, takim jak program edycji genomu komórek somatycznych, zaczynamy wprowadzać narzędzia do kliniki, aby edytować te mutacje genów. Chociaż wciąż istnieją wyzwania do pokonania, poziom nadziei na skuteczne leczenie jest wysoki”.