Najnowsze badanie opublikowane w czasopiśmie Medycyna Natury bada wpływ określonych genów i wieku na funkcje poznawcze. Naukowcy omawiają potencjalną użyteczność swoich odkryć w tworzeniu kohort stratyfikowanych pod kątem genotypu i funkcji poznawczych, dostępnych do przyszłych badań epidemiologicznych i interwencyjnych.

Badanie: Dynamika zmienności poznawczej wraz z wiekiem i jej podłoże genetyczne u uczestników kohorty NIHR BioResource Genes and Cognition. Źródło obrazu: FOUR.STOCK / Shutterstock.com

O badaniu

Aktualne szacunki wskazują, że pomimo opracowania nowych terapii do 2050 r. na demencję może zachorować nawet 140 milionów ludzi.

Wiele nowych leków zatwierdzonych do leczenia chorób neurodegeneracyjnych jest początkowo testowanych na osobach z zaawansowanymi i nieodwracalnymi chorobami, co często prowadzi do ograniczonej skuteczności tych leków. W ten sposób, poprawiając obecną wiedzę na temat przedklinicznych i wczesnych stadiów neurodegeneracji, badacze mogli ocenić skuteczność nowych terapii u tych pacjentów w zapobieganiu dalszej neurodegeneracji i przywracaniu im jakości życia.

Stanowiło to motywację do przeprowadzenia obecnego badania, które objęło osoby, które można obserwować przez długi czas w celu wyjaśnienia rozwoju demencji i prawdopodobnie wpływu leków na demencję.

Wszyscy uczestnicy badania pochodzili z Narodowego Instytutu Badań nad Zdrowiem i Opieką (NIHR) w Anglii, który pierwotnie został utworzony jako baza danych możliwych do wycofania ochotników do udziału w medycynie eksperymentalnej i badaniach klinicznych.

Dostępne były zarówno genotypy, jak i fenotypy wszystkich uczestników badania, z których większość była zdrowa na początku badania. W tym celu zidentyfikowano kohortę Genes and Cognition (G&C), która obejmowała ponad 21 000 uczestników w ramach NIHR BioResource, w celu ukierunkowanego przypomnienia.

W bieżącym badaniu zbadano zmiany w funkcjonowaniu poznawczym (fenotypie) wraz z wiekiem, powiązanymi genotypami, a także informacjami demograficznymi i społeczno-ekonomicznymi. W badaniu uwzględniono jedenaście testów funkcji poznawczych obejmujących szereg dziedzin, a także dwie nowe miary zdolności poznawczych, oznaczone jako G6 i G4.

G4 odzwierciedla sumaryczną miarę obejmującą pamięć krótkotrwałą, płynną i skrystalizowaną inteligencję, podczas gdy G6 jest miarą podsumowującą czas reakcji, uwagę, szybkość przetwarzania i funkcjonowanie wykonawcze. Tło genetyczne zarówno G4, jak i G6 wykorzystano do zidentyfikowania nowych loci genetycznych, które wpływają na stan poznawczy przez całe życie jednostki.

Co wykazało badanie?

Wszystkie 13 parametrów korelowało ze sobą dodatnio, z wyjątkiem słownictwa (VY), które wykazywało częściowo dodatnie i ujemne korelacje.

Wyniki badania dostosowano do rodzaju używanego urządzenia, co w przeciwnym razie znalazło odzwierciedlenie w wynikach testów. Jednak przyszłe badania powinny również uwzględniać fakt, że typ urządzenia różni się w zależności od wieku, statusu społeczno-ekonomicznego i edukacyjnego, przyczyniając się w ten sposób do różnych fenotypów.

Wydajność poznawcza spadała wraz z wiekiem we wszystkich testach, z wyjątkiem VY, który wzrastał wraz z wiekiem. Obserwacja ta zaprzecza wcześniejszym badaniom stwierdzającym spadek VY u osób w wieku 60 lat i starszych.

Płeć odpowiadała za 0,1–1,33% wariancji w wynikach poznawczych, co wskazuje, że u obu płci z biegiem czasu występują podobne typy i stopnie pogorszenia funkcji poznawczych. G4 i G6 odpowiadały za większość wariancji w każdym teście.

Dwie grupy z najniższym wykształceniem uzyskały najniższe wyniki, a wykres wykształcenia w funkcji zdolności poznawczych był liniowy. Obecność deprywacji miała negatywny związek z wydajnością poznawczą w prawie wszystkich testach.

Apolipoproteina E (APOE) genotyp, dla którego dostępne były dane dla blisko 10 000 uczestników, w żadnym z testów nie korelował z fenotypem. Metoda punktacji ryzyka wielogenowego choroby Alzheimera (AD-PRS) nie wykazała żadnego znaczącego wpływu na funkcje poznawcze.

Korelacje genotyp-fenotyp były silniejsze niż korelacje fenotypowe. Co więcej, odziedziczalność fenotypu wahała się od 0,06 do 0,28, co było wartością podobną do poprzednich badań.

Mapowanie funkcjonalne genów związanych z G4 pozwoliło zidentyfikować geny zaangażowane w szlaki immunologiczne, w których pośredniczy mikroglej, w zaburzeniach funkcji poznawczych u osób starszych. W przypadku G6 enzym rozgałęziający glikogen 1 (GBE1)będący genem biorącym udział w metabolizmie glikogenu, powiązano z funkcjami poznawczymi, wskazując w ten sposób na jego rolę w ogólnych zdolnościach poznawczych.

Badania asocjacyjne obejmujące cały genom (GWAS) zidentyfikowały kilka nowych loci, z których jedno wyjaśniało 185-krotnie większą wariancję w G4 w porównaniu z APOE. Zaobserwowano także silną korelację genetyczną pomiędzy ilorazem inteligencji a G4 i G6.

Płynne i skrystalizowane domeny inteligencji mogą być lepszymi markerami przyszłego sukcesu edukacyjnego, ponieważ G4 miał ponad dwukrotnie większą korelację genetyczną G6 z osiągnięciami edukacyjnymi. Co ważne, G4 i G6 nie wykazały silnych korelacji z chorobą Alzheimera (AD), co wskazuje, że normalne funkcje poznawcze i AD mają różne podstawowe czynniki genetyczne.

Wnioski

W bieżącym badaniu wykorzystano wiele narzędzi do odróżnienia mechanizmów genetycznych normalnego poznania od mechanizmów neurodegeneracyjnych. Rozpoznanie tych różnych szlaków jest niezbędne do zidentyfikowania celów molekularnych, które pozwolą uniknąć lub złagodzić zaburzenia poznawcze związane z wiekiem.

Wszyscy uczestnicy badania byli białymi Europejczykami, co ograniczało możliwość uogólniania wyników. Co więcej, w bieżącym badaniu nie oceniano wszystkich dziedzin poznawczych.

Potrzebne są przyszłe badania, aby przeprowadzić funkcjonalne mapowanie genów związanych z G4. Jest to jednak niezwykle trudne zadanie, ponieważ poznanie zwierząt nie odzwierciedla zmian w normalnym poznaniu człowieka wraz z wiekiem.

Obecnie powtarzamy profilowanie poznawcze wszystkich uczestników, aby określić trajektorie poznawcze w czasie, rozszerzając je na bardziej zróżnicowane grupy etniczne i przeprowadzając sekwencjonowanie genomu o długim odczycie, aby wzbogacić potencjał przypominania zarówno badaczom akademickim, jak i przemysłowym.”