Po pierwsze, badacze z Uniwersytetu w Tel Awiwie odkryli, że produkcja i regulacja organelli mitochondrialnych w komórkach nerwowych mózgu (neuronach) zostaje znacznie upośledzona w wyniku delecji genu zwanego Gtf2i, jednego z 25 genów usuniętych w zespole Williamsa.

Wiadomo, że to upośledzenie powoduje niepełnosprawność funkcjonalną komórek nerwowych i może leżeć u podstaw patologii neurorozwojowych, takich jak zespół Williamsa i inne stany związane z genem Gtf2i.

Do odkrycia doszło dzięki wysiłkom zespołu badaczy, na którego czele stoją prof. Boaz Barak z Sagol School of Neuroscience i School of Psychological Sciences na Uniwersytecie w Tel Awiwie oraz Ariel Nir-Sade, dla której te przełomowe badania stanowią jej pracę doktorską.

„W mózgu mamy 100 miliardów komórek nerwowych niezbędnych do utrzymania jego aktywności” – wyjaśnia prof. Barak. „Aby to zrobić, komórki te potrzebują energii. Energia ta jest wytwarzana w organellach mitochondrialnych, dlatego problem z funkcją mitochondriów doprowadzi do problemów z funkcjonowaniem komórki”.

„Dzisiaj rozumiemy, że mitochondria są «winne» za różnorodne patologie neurologiczne, od zaburzeń neurorozwojowych, takich jak zespół Angelmana i autyzm, po choroby neurodegeneracyjne, takie jak choroba Alzheimera i Parkinsona – są to zaburzenia, które obejmują między innymi nieprawidłowe funkcjonowanie mitochondriów.”

W laboratorium prof. Baraka badacze skupiają się na zespole genetycznym zwanym zespołem Williamsa, który wynika z wadliwej ekspresji około 25 genów. Do tej pory nie było jasne, dlaczego komórki nerwowe osób cierpiących na ten zespół ulegają uszkodzeniu – czyli jaka była korelacja między nieprawidłową ekspresją tych genów a wynikającym z tego upośledzeniem funkcji mózgu.

„Zespół Williamsa to stosunkowo rzadki rozwojowy zespół neurogenetyczny” – wyjaśnia Nir-Sade. „Osoby cierpiące na tę chorobę rodzą się z deficytami wielosystemowymi od urodzenia, problemami poznawczymi, motorycznymi i behawioralnymi, ale być może najbardziej wyróżniającą ich cechą są trudności w regulowaniu zachowań społecznych. Dlatego często nazywa się to „syndromem miłości” – osoby te mają tendencję do wykazują znaczne uczucia i silne pragnienie interakcji społecznych.”

Spośród 25 genów, które nie ulegają prawidłowej ekspresji u osób z zespołem Williamsa, badania prof. Baraka i Nir-Sade skupiły się na genie Gtf2i. Gen ten ma kluczowe znaczenie dla zrozumienia tego zespołu, ponieważ koduje czynnik transkrypcyjny – białko odpowiedzialne za regulację wielu innych genów oraz, jak odkryli w swoich badaniach, za regulację ekspresji genów zaangażowanych w mitochondria.

Próbując zrozumieć rolę tego genu w komórkach nerwowych mózgu, badacze z Uniwersytetu w Tel Awiwie zastosowali techniki inżynierii genetycznej w celu porównania struktury mitochondriów w komórkach nerwowych z genem Gtf2i i bez niego.

Zazwyczaj mitochondria współpracują ze sobą w postaci sieci, jednak w przypadku braku genu Gtf2i proces tworzenia sieci nie jest odpowiednio regulowany. W rezultacie tworzenie sieci jest upośledzone, mitochondria mają trudności w funkcjonowaniu, a wewnątrz komórki gromadzą się nieprawidłowe substancje.

„W pierwszym etapie wyodrębniliśmy komórki nerwowe z mózgów zwierzęcych modeli zespołu Williamsa i hodowaliśmy je w hodowli” – mówi Nir-Sade. „Porównaliśmy hodowle normalnych komórek nerwowych z tymi, z których usunięto gen Gtf2i za pomocą inżynierii genetycznej. Zbadaliśmy poszczególne komórki i wykazaliśmy, jak mitochondrium ma trudności z rozwojem i funkcjonowaniem bez tego genu”.

„W drugim etapie, z pomocą laboratorium dr Asafa Marco na Uniwersytecie Hebrajskim w Jerozolimie, chcieliśmy sprawdzić, czy podstawowy mechanizm, który odkryliśmy w kulturach modelowych zwierzęcych, będzie miał zastosowanie również w przypadku ludzi. Zbadaliśmy tkankę mózgową uzyskaną z osób urodzonych z zespołem Williamsa, których mózgi po śmierci zostały przekazane do badań naukowych”.

„Zaobserwowaliśmy, że nasze odkrycia odnoszą się również do ludzkich mózgów: u osób z zespołem Williamsa mitochondria nie rozwijają się i nie funkcjonują prawidłowo, w wyniku czego wewnątrz komórek nerwowych gromadzi się toksyczny materiał, wpływając w ten sposób na ich wydajność”.

„Te odkrycia mają znaczenie kliniczne” – dodaje prof. Barak. „Poprawiają naszą wiedzę na temat tego, co jest potrzebne do poprawy funkcji nerwowych w mózgu – na przykład poprawy funkcji mitochondriów lub zmniejszenia poziomu ekspresji substancji gromadzących się w komórkach nerwowych osób z zespołem Williamsa. Badania biomedyczne poświęcają znaczny wysiłek i zasoby w kierunku zrozumienia chorób mitochondrialnych i w tej dziedzinie dokonuje się znaczny postęp”.

„Jest prawdopodobne, że w przyszłości zostanie opracowany lek poprawiający funkcję mitochondriów w innych schorzeniach, takich jak choroba Alzheimera, a na podstawie naszych badań będziemy wiedzieć, jak dostosować lek również w przypadku zespołu Williamsa, aby poprawić funkcji mitochondriów w tym konkretnym kontekście.”

Praca publikowana jest w czasopiśmie Biologia komunikacji.