W niedawnym badaniu naukowcy z Johns Hopkins Medicine zasugerowali, że informacyjny RNA (mRNA) komórki — główny tłumacz i regulator materiału genetycznego — wraz z kluczowym białkiem o nazwie ZAK, pobudzają początkową odpowiedź komórki na uszkodzenia spowodowane promieniowaniem UV i odgrywają kluczową rolę w tym, czy komórka żyje, czy umiera.

Choć od dawna wiadomo, że promieniowanie UV uszkadza DNA, uszkadza również mRNA, a najnowsze odkrycia, opublikowane 5 czerwca w czasopiśmie Cell, wskazują, że mRNA pełnią funkcję pierwszych receptorów, które informują komórki, jak radzić sobie ze stresem.

„RNA jest kanarkiem w kopalni węgla. Mówi komórce: 'Mamy tu poważne uszkodzenia i musimy coś zrobić’” – mówi Rachel Green, Ph.D., profesor biologii molekularnej i genetyki Bloomberg Distinguished Professor of Molecular Biology and Genetics oraz Daniel Nathans, dyrektor Department of Molecular Biology and Genetics w Johns Hopkins University School of Medicine. Green, również badacz w Howard Hughes Medical Institute, jest autorem korespondencyjnym nowego badania.

ZAK jest kluczowym graczem w procesie, który identyfikuje uszkodzenia komórkowe poprzez wykrywanie kolizji rybosomów, maleńkich maszyn makromolekularnych, które pomagają RNA tłumaczyć język genów na język białek. Kolizje występują, gdy rybosomy poruszają się wzdłuż uszkodzonych przez UV mRNA i, nie mogąc zdekodować uszkodzonej wiadomości, powodują, że zatrzymane rybosomy są „kończone z tyłu” przez rybosomy znajdujące się wyżej. Kolizje rybosomów aktywują ZAK, który uruchamia program sygnalizacji komórkowej znany jako odpowiedź na stres rybotoksyczny. ZAK następnie inicjuje kaskadę zdarzeń w dół rzeki, które decydują o losie komórki.

Bardziej kompleksowe zrozumienie tego, jak decyzje dotyczące życia i śmierci komórek są podejmowane po zetknięciu z promieniowaniem UV, może pomóc badaczom zrozumieć przyczyny leżące u podstaw raka skóry i innych nowotworów, mówi Niladri Sinha, Ph.D., Jane Coffin Childs Memorial Fund Postdoctoral Fellow w Johns Hopkins School of Medicine. Firmy opracowujące leki ukierunkowane na rybosomy mogą również odkryć, że ZAK może być motorem śmierci komórek w różnych typach nowotworów, mówi.

Wyniki wskazują, że ZAK wyczuwa skalę uszkodzeń komórkowych i reaguje zależnie od tego, jaką dawkę promieniowania UV otrzymuje komórka. Zapewnia to głębsze zrozumienie obumierania komórek spowodowanego promieniowaniem UV i pozwala zidentyfikować nowe sposoby kontrolowania aktywności ZAK – mówi Green.

„ZAK reaguje na różne sposoby, nie ma tu zasady „wszystko albo nic” – mówi.

Badania „bardzo wyraźnie pokazują” również, że na przykład los komórek skóry bezpośrednio po narażeniu na promieniowanie UV „zależy przede wszystkim od zakresu zderzających się rybosomów i sygnalizacji ZAK” – mówi Green.

„W tym przypadku uszkodzenia DNA i dobrze scharakteryzowana ścieżka reakcji na uszkodzenia DNA, w tym kluczowe białko p53, nie mają istotnego wpływu na decyzje dotyczące losu komórki” – mówi.

Naprawa uszkodzeń DNA jest kluczowa i zachodzi w podgrupie komórek, które kopiują swój materiał genetyczny. Jednakże te ścieżki nie są głównymi „czynnikami decydującymi” o losie komórki – wyjaśnia.

Green współprowadził badania z dr Sergi Regot, adiunktem biologii molekularnej i genetyki w Szkole Medycznej Uniwersytetu Johnsa Hopkinsa, oraz dr Albanem Ordureau, asystentem członka Programu Biologii Komórki w Instytucie Sloan Kettering w Memorial Sloan Kettering Cancer Center i adiunktem w Weill Cornell.

Aby przeprowadzić badania, naukowcy wystawili ludzkie modele komórkowe na działanie lampy UV imitującej promieniowanie słoneczne. Wykorzystując proteomikę do zrozumienia sygnalizacji komórkowej w podejściu kierowanym przez Ordureau, ocenili rolę ZAK i dokonali przewidywań dotyczących tego, jak komórki będą reagować na różne poziomy stresu. Następnie eksperymenty obrazowania żywych komórek prowadzone przez Regota, oprócz wewnętrznej biochemii rybosomów — konia roboczego laboratorium Greena — pomogły scharakteryzować, w jaki sposób śmierć komórkowa jest regulowana w wyniku promieniowania UV pośredniczonego przez ZAK.

W przyszłości naukowcy planują zbadać typy komórek o różnych schematach syntezy białek, w tym te w czerniaku i innych nowotworach. Naukowcy podejrzewają, że szybko rosnące komórki będą polegać na regulacji pośredniczonej przez ZAK bardziej niż inne, mówi Green.

Badania te zostały sfinansowane przez Howard Hughes Medical Institute, National Institutes of Health (NIH 1R35GM133499), grant National Science Foundation Career, Jane Coffin Childs Memorial Fund for Medical Research Fellowship oraz National Institute of General Medical Sciences, fundusze startowe Sloan Kettering Institute, Pew Charitable Trusts, grant wspierający Memorial Sloan Kettering Cancer Center oraz program Basic Science Research Program z National Research Foundation of Korea; Ministerstwo Edukacji.

W badaniu tym przyczynili się również inni naukowcy: Connor McKenney, Zhong Y. Yeow i Jeffrey J. Li z Johns Hopkins; Ki Hong Nam ze Sloan Kettering Institute przy Memorial Sloan Kettering Cancer Center; a także Tomer M. Yaron-Barir, Jared L. Johnson, Emily M. Huntsman i Lewis C. Cantley z Weill Cornell Medicine.

Green jest członkiem rady doradczej ds. nauki w firmach Alltrna, Initial Therapeutics i Arrakis Pharmaceuticals, konsultantem Vertex Pharmaceuticals, Bristol-Myers Squibb (Celgene), Monta Rosa Therapeutics i Flagship Pioneering, a także zasiadał w radzie doradczej ds. nauki w firmie Moderna.

Green, Regot, Sinha i McKenney złożyli wniosek patentowy dotyczący pracy opisanej w tym badaniu.