Nowe podejścia do leczenia, takie jak terapie genowe, których celem jest przywrócenie aktywności SCN1ABadania laboratoryjne sugerują, że , gen często wadliwy u pacjentów z zespołem Draveta, musi pozostać aktywny przez całą dorosłość, aby odpowiednio utrzymać funkcjonowanie mózgu.

Wykorzystując model myszy Dravet, w pracy wykazano, że aktywacja zmutowanej formy Scn1a, mysia wersja genu, w różnym wieku powodowała podobne objawy Dravet. Te ustalenia na to wskazują Scn1a Samo przywrócenie działania na wczesnym etapie rozwoju mózgu jest niewystarczające, aby utrzymać skuteczność w czasie.

„Długotrwała renowacja Scn1a ekspresja genów byłaby wymagana, aby zapewnić optymalne korzyści kliniczne u pacjentów z zespołem Dravet” – napisali naukowcy w badaniu „Tymczasowa manipulacja Scn1a gen ujawnia swoją zasadniczą rolę w funkcjonowaniu mózgu dorosłego człowieka”, opublikowanego w czasopiśmie Mózg.

rekomendowane lektury

W badaniu zadano pytanie, czy przywrócenie NaV1.1 na wczesnym etapie życia będzie wystarczające

Prawie wszystkie przypadki Dravet są spowodowane defektami w SCN1A gen. Gen dostarcza instrukcji wytwarzania białka będącego częścią NaV1.1 – kanału sodowego znajdującego się w neuronach, który kontroluje przepływ jonów sodu do komórek, aktywując je i umożliwiając przekazywanie sygnałów nerwowych.

NaV1.1 jest wytwarzany głównie w hamujących neuronach GABA, które wyciszają inne neurony. Uważa się, że defekty NaV1.1 zmieniają przepływ sodu, upośledzają funkcję neuronów GABA i prowadzą do niekontrolowanego pobudzenia innych neuronów i epizodów przedłużających się napadów padaczkowych, zwykle rozpoczynających się w pierwszym roku życia.

Aktualne możliwości leczenia leku Dravet mogą zmniejszyć liczbę i nasilenie napadów. Nie są jednak w stanie w pełni kontrolować napadów padaczkowych ani opóźniać rozwoju objawów neurologicznych. W związku z tym opracowywane są eksperymentalne metody leczenia chorób, w tym terapie genowe, w celu przywrócenia zdrowia SCN1A aktywność genu lub NaV1.1.

Naukowcy z Instytutu Naukowego IRCCS San Raffaele we Włoszech wykazali niedawno, że przywrócenie aktywności Scn1amysia wersja genu, tłumiła napady padaczkowe i normalizowała zachowanie myszy, nawet po wystąpieniu objawów.

Opierając się na tych ustaleniach, zespół zastanawiał się, czy Scn1a jest również wymagany podczas rozwoju mózgu, który ma miejsce po urodzeniu lub czy zapewnienie odpowiedniego poziomu NaV1.1 na wczesnym etapie życia „wystarczy, aby zapobiec objawom Dravet lub je złagodzić”.

Naukowcy wykorzystali model myszy Dravet, w którym zmutowana wersja wirusa Scn1a gen można było aktywować w dowolnym momencie i można było porównać skutki opóźnionej aktywacji. Mutant Scn1a Aktywację genu ustalono na dwa dni po urodzeniu (P2), aby naśladować typowy wczesny początek choroby u dzieci, lub na 30 dni (P30) lub 60 dni (P60) po urodzeniu, wiek myszy podobny do ludzkiego okresu dojrzewania i wczesnej dorosłości.

Napady padaczkowe obserwowane u myszy z Dravetem wywołane w okresie niemowlęcym i dorosłym

Podobnie jak klasyczne myszy Dravet, u wszystkich myszy indukowanych P2 wystąpiły spontaniczne napady w ciągu dwóch tygodni. Nagła, nieoczekiwana śmierć w wyniku padaczki, znana jako SUDEP, wystąpiła u czterech myszy.

Podobnie u 80% myszy indukowanych P30 wystąpiły spontaniczne napady drgawkowe podobne do tych obserwowanych w grupie P2, a dwie zmarły z powodu SUDEP. W grupie P60 napady rozpoczęły się od 10 do 30 dni po mutancie Scn1a indukcja genów.

Nie było różnicy w liczbie i częstotliwości napadów między myszami P2 i P30, podczas gdy myszy P60 doświadczyły znacznie większej liczby napadów, z tendencją do wyższej częstotliwości, niż myszy P2. Czas trwania napadu był podobny we wszystkich grupach.

U wszystkich myszy Dravet (P2, P30 i P60) wystąpiły drgawki, gdy ich temperatura ciała wzrosła do 44°C (111°F), podczas gdy u kilku zdrowych myszy – grupa kontrolna – wystąpiły drgawki, ale tylko przy bardzo wysokiej temperaturze. W związku z tym myszy P2 umierały z powodu SUDEP, rozpoczynając około drugiego tygodnia i osiągając szczyt około trzeciego, podczas gdy myszy P30 zaczęły umierać około 40 dni później, a myszy P60 około 80 dni później.

Zespół potwierdził istnienie mutanta Scn1a aktywacja w P2 i początek objawów zbiegły się z upośledzoną funkcją hamujących neuronów GABA. W ten sam sposób początek objawów u myszy P30 i P60 Dravet nastąpił wraz z dysfunkcją neuronów GABA.

W testach behawioralnych wszystkie myszy wykazywały oznaki nadpobudliwości i niepokoju, niezależnie od wieku aktywacji Dravet. Nie zaobserwowano żadnych różnic w powtarzalnych zachowaniach, takich jak rotacje ciała i pielęgnacja, ale myszy P60 zwykle radziły sobie lepiej w zachowaniach eksploracyjnych niż myszy P2. Deficyty interakcji społecznych, charakterystyczne dla myszy Dravet, zaobserwowano także u myszy P30 i P60.

Opóźnienia w mutancie Scn1a Wydaje się jednak, że aktywacja wpływa na zdolności poznawcze. Myszy P2 wykazywały najbardziej zaburzone zdolności uczenia się, myszy P30 miały wyniki pośrednie, a myszy P60 miały wyniki porównywalne z myszami kontrolnymi.

Odkrycia te sugerują, że „przejściowy Scn1a przywrócenie w krytycznym oknie rozwoju mózgu po urodzeniu nie jest wystarczające, aby zapobiec najbardziej niekorzystnym zjawiskom Dravet [symptoms]”- podsumowali naukowcy.

„Trwały Scn1a Aby odpowiednio utrzymać funkcje mózgu, konieczna jest ekspresja przez cały okres dorosłości, w związku z czym protokoły terapeutyczne powinny być zaprojektowane w sposób ciągły Scn1a ekspresję, aby zapobiec zubożeniu korzyści klinicznych” – zauważyli.

Wydrukuj ten artykuł