Badanie przeprowadzone przez Stanford Medicine na tysiącach przypadków raka piersi wykazało, że sekwencje genów, które dziedziczymy w momencie poczęcia, są potężnymi predyktorami rodzaju raka piersi, na który możemy zachorować kilkadziesiąt lat później oraz jego śmiertelności.

Badanie podważa dogmat, że większość nowotworów powstaje w wyniku przypadkowych mutacji, które kumulują się w ciągu naszego życia. Zamiast tego wskazuje na aktywny udział sekwencji genów, które dziedziczymy od naszych rodziców – tak zwanego genomu linii zarodkowej – w ustalaniu, czy komórki niosące potencjalne mutacje powodujące raka są rozpoznawane i eliminowane przez układ odpornościowy lub przemykają pod radarem, aby powstać nowotwory.

„Poza kilkoma genami o dużej penetracji, które powodują znaczne ryzyko raka, rola czynników dziedzicznych pozostaje słabo poznana i zakłada się, że większość nowotworów wynika z przypadkowych błędów podczas podziału komórek lub pecha” – stwierdziła dr Christina Curtis, dr. profesor medycyny RZ Cao oraz profesor genetyki i nauk o danych biomedycznych.

„Oznaczałoby to, że inicjacja nowotworu jest przypadkowa, ale tak nie jest, co obserwujemy. Odkryliśmy raczej, że droga do rozwoju nowotworu jest ograniczona przez czynniki dziedziczne i odporność. Ten nowy wynik odkrywa nową klasę biomarkerów umożliwiających prognozowanie progresji nowotworu i zupełnie nowy sposób zrozumienia pochodzenia raka piersi.”

Curtis jest głównym autorem badania, które zostało opublikowane w czasopiśmie „ Nauka. Główną autorką badania jest doktor habilitowana Kathleen Houlahan.

„W 2015 roku zakładaliśmy, że niektóre nowotwory „rodzą się złe”, co oznacza, że ​​ich potencjał złośliwy, a nawet przerzutowy jest określany na wczesnym etapie choroby” – powiedział Curtis. „Od tego czasu my i inni potwierdziliśmy to odkrycie w odniesieniu do wielu nowotworów, ale odkrycia te rzucają zupełnie nowe światło na to, jak wcześnie to się dzieje”.

Nowe spojrzenie na pochodzenie raka

Badanie, które zapewnia szczegółowe i nowe zrozumienie wzajemnych zależności między nowo powstałymi komórkami nowotworowymi a układem odpornościowym, prawdopodobnie pomoże naukowcom i klinicystom w lepszym przewidywaniu i zwalczaniu nowotworów piersi.

Obecnie do przewidywania nowotworów regularnie wykorzystuje się jedynie kilka głośnych mutacji w genach związanych z nowotworem. Należą do nich BRCA1 i BRCA2, które występują u około jednej na 500 kobiet i powodują zwiększone ryzyko raka piersi lub jajnika, a także rzadsze mutacje w genie zwanym TP53 powodującym chorobę zwaną zespołem Li Fraumeni, która predysponuje do dzieciństwa i dorosłości. nowotwory początkowe.

Odkrycia wskazują, że istnieją dziesiątki lub setki dodatkowych wariantów genów – możliwych do zidentyfikowania u zdrowych ludzi – pociągających za sznurki decydujące o tym, dlaczego niektórzy ludzie pozostają wolni od raka przez całe życie.

„Nasze odkrycia nie tylko wyjaśniają, na jaki podtyp raka piersi może zachorować dana osoba” – powiedziała Houlahan, „ale także wskazują, jak agresywny będzie ten podtyp i podatny na przerzuty. Poza tym przewidujemy, że te odziedziczone warianty mogą wpływać na ryzyko zachorowania na raka piersi.”

Geny, które dziedziczymy od rodziców, nazywane są genomem linii zarodkowej. Są odzwierciedleniem struktury genetycznej naszych rodziców i mogą różnić się u poszczególnych ludzi w niewielkim stopniu, co powoduje, że niektórzy z nas mają niebieskie oczy, brązowe włosy lub grupę krwi 0. Niektóre odziedziczone geny obejmują mutacje, które od samego początku zwiększają ryzyko raka, np. BRCA1, BRCA2 i TP53. Jednak identyfikacja innych mutacji linii zarodkowych silnie powiązanych z przyszłymi nowotworami okazała się trudna.

Natomiast większość genów związanych z nowotworem stanowi część tak zwanego genomu somatycznego. W miarę jak żyjemy, nasze komórki dzielą się i umierają w dziesiątkach milionów. Za każdym razem, gdy kopiowany jest DNA w komórce, zdarzają się błędy i mogą kumulować się mutacje. DNA nowotworu często porównuje się z genomem linii zarodkowej we krwi lub prawidłowych tkankach danej osoby, aby określić, które zmiany prawdopodobnie doprowadziły do ​​transformacji nowotworowej komórki.

Klasyfikacja nowotworów piersi

W 2012 roku Curtis rozpoczął szczegółowe badania – wspomagane uczeniem maszynowym – nad typami mutacji somatycznych występujących w tysiącach przypadków raka piersi. Ostatecznie udało jej się sklasyfikować chorobę na 11 podtypów o różnym rokowaniu i ryzyku nawrotu, stwierdzając, że w czterech z 11 grup prawdopodobieństwo nawrotu było znacznie większe, nawet 10–20 lat po diagnozie – to kluczowa informacja dla klinicystów podejmujących decyzje dotyczące leczenia i omawiających długie dyskusje. -terminowe prognozy ze swoimi pacjentami.

Wcześniejsze badania wykazały, że u osób z wrodzonymi mutacjami BRCA1 lub BRCA2 często rozwija się podtyp raka piersi, zwany potrójnie ujemnym rakiem piersi. Ta korelacja implikuje pewne zakulisowe intrygi genomu linii zarodkowej, które wpływają na to, jaki podtyp raka piersi może się rozwinąć.

„Chcieliśmy zrozumieć, w jaki sposób odziedziczone DNA może kształtować ewolucję guza” – powiedział Houlahan. W tym celu przyjrzeli się bliżej układowi odpornościowemu.

Biologicznym dziwactwem jest to, że nawet zdrowe komórki rutynowo ozdabiają swoje zewnętrzne błony małymi kawałkami białek, które poruszają się w cytoplazmie – jest to zewnętrzny przejaw odzwierciedlający ich wewnętrzny styl.

Podstawą tego pokazu są tak zwane białka HLA, które są bardzo zróżnicowane u poszczególnych osób. Podobnie jak policja modowa, komórki odpornościowe zwane limfocytami T krążą po organizmie w poszukiwaniu podejrzanych lub zbyt jaskrawych błysków (zwanych epitopami), które mogą sygnalizować, że coś jest nie tak w komórce. Komórka zakażona wirusem będzie wyświetlać fragmenty białek wirusowych; chora lub nowotworowa komórka ozdobi się nieprawidłowymi białkami. Te faux pas pobudzają limfocyty T do niszczenia przestępców.

Houlahan i Curtis postanowili skupić się na onkogenach, normalnych genach, które po zmutowaniu mogą uwolnić komórkę ze szlaków regulacyjnych mających na celu utrzymanie jej w pozycji prostej i wąskiej. Często mutacje te przybierają postać wielu kopii normalnego genu, ułożonych od nosa do ogona wzdłuż DNA – w wyniku pewnego rodzaju zająknięcia genomu zwanego amplifikacją. Amplifikacje w określonych onkogenach kierują różnymi szlakami nowotworowymi i zostały wykorzystane do odróżnienia jednego podtypu raka piersi od drugiego w oryginalnych badaniach Curtisa.

Znaczenie błyszczenia

Naukowcy zastanawiali się, czy wysoce rozpoznawalne epitopy z większym prawdopodobieństwem przyciągną uwagę limfocytów T niż inne, skromniejsze eksponaty (np. zwisające turkusowe kolczyki wielkości piłki golfowej w porównaniu z prostym srebrnym kolczykiem). Jeśli tak, komórka, która odziedziczyła błyskotliwą wersję onkogenu, może być mniej zdolna do przeprowadzenia amplifikacji bez alarmowania układu odpornościowego niż komórka ze skromniejszą wersją tego samego genu. (Jedną parę zbyt jaskrawych turkusowych kolczyków można wybaczyć; pięć par może spowodować, że patrolująca komórka T fashionistki przejdzie od chichotania do kończenia.)

Naukowcy zbadali prawie 6000 nowotworów piersi na różnych etapach choroby, aby dowiedzieć się, czy podtyp każdego nowotworu koreluje z sekwencjami onkogenów linii zarodkowej pacjentek. Odkryli, że u osób, które odziedziczyły onkogen z dużą liczbą epitopów w linii zarodkowej (czytaj: dużo blasku) – i typem HLA, który może wyraźnie prezentować ten epitop – były znacznie mniej narażone na rozwój podtypów raka piersi, w których ten onkogen jest amplifikowany.

Jednak była niespodzianka. Naukowcy odkryli, że nowotwory z dużym obciążeniem epitopami linii zarodkowej, którym udaje się uciec z przemieszczających się komórek odpornościowych na początku swojego rozwoju, są zwykle bardziej agresywne i mają gorsze rokowanie niż ich bardziej stonowane odpowiedniki.

„Na wczesnym, przedinwazyjnym etapie duże obciążenie epitopami w linii zarodkowej chroni przed rakiem” – powiedział Houlahan. „Ale kiedy zostanie zmuszony do zmagania się z układem odpornościowym i znalezienia mechanizmów pozwalających go pokonać, nowotwory z dużą ilością epitopów w linii zarodkowej stają się bardziej agresywne i podatne na przerzuty. W miarę progresji nowotworu schemat ulega zmianie”.

„Zasadniczo istnieje konflikt między komórkami nowotworowymi a komórkami odpornościowymi” – powiedział Curtis. „W warunkach przedinwazyjnych powstający guz może początkowo być bardziej podatny na nadzór immunologiczny i zniszczenie. Rzeczywiście, wiele nowotworów można w ten sposób wyeliminować i pozostać niezauważonym. Jednak układ odpornościowy nie zawsze wygrywa.

„Niektóre komórki nowotworowe mogą nie zostać wyeliminowane, a te, które przetrwają, opracowują sposoby uniknięcia rozpoznania i zniszczenia przez układ odpornościowy. Nasze odkrycia rzucają światło na ten nieprzejrzysty proces i mogą pomóc w ustaleniu optymalnego czasu interwencji terapeutycznej, a także w jaki sposób sprawić, by immunologicznie zimny guz stał się gorąco, co czyni go bardziej wrażliwym na terapię”.

Naukowcy przewidują przyszłość, w której genom linii zarodkowej zostanie wykorzystany do dalszej stratyfikacji 11 podtypów raka piersi zidentyfikowanych przez Curtisa w celu podejmowania decyzji dotyczących leczenia oraz poprawy rokowań i monitorowania pod kątem nawrotów.

Wyniki badania mogą również dostarczyć dodatkowych wskazówek w poszukiwaniu spersonalizowanych immunoterapii przeciwnowotworowych i umożliwić lekarzom przewidywanie pewnego dnia ryzyka zachorowania na nowotwór u zdrowej osoby na podstawie zwykłej próbki krwi.

„Zaczęliśmy od śmiałej hipotezy” – powiedział Curtis. „W tej dziedzinie nie myślano w ten sposób o pochodzeniu i ewolucji nowotworów. Badamy inne nowotwory przez nową perspektywę, obejmującą czynniki dziedziczne i nabyte oraz koewolucję immunologiczną nowotworu”.