Niedawne badanie opublikowane w Nature Medicine dostarcza dowodów na to, że genetyka może być bezpośrednią przyczyną określonej postaci choroby Alzheimera, a nie tylko czynnikiem ryzyka. Chociaż większość pacjentów nie ma obecnie jasno zidentyfikowanej przyczyny tej wyniszczającej choroby, naukowcy odkryli, że osoby z dwiema kopiami wariantu genu APOE4 są obarczone niezwykle wysokim ryzykiem rozwoju choroby Alzheimera. Odkrycie skłoniło ich do zalecenia nowego oznaczenia, które uwzględniałoby to, co mogłoby doprowadzić do sklasyfikowania nawet jednej piątej pacjentów z chorobą Alzheimera jako cierpiących na genetycznie spowodowaną postać choroby. Ta zmiana może ostatecznie doprowadzić do wcześniejszej diagnozy i leczenia oraz wpłynąć na poszukiwanie terapii. Reisa Sperling, neurolog z Mass General Brigham i autorka badania, wyjaśnia znaczenie tych odkryć. Ten wywiad został zredagowany ze względu na przejrzystość i długość.

Twoje badanie podkreśla nowy, wyraźnie zidentyfikowany komponent genetyczny choroby Alzheimera, który zasługuje na nowe oznaczenie. Czy mógłbyś wyjaśnić, dlaczego jest to istotne?

Określenie tej postaci choroby Alzheimera oznacza, że ​​grupa osób, u których istnieje niezwykle duże prawdopodobieństwo – nie powiem, że jest to absolutnie, ale bardzo prawdopodobne – rozwinie się choroba Alzheimera, będzie mogła zostać poddana leczeniu wcześniej. Może to naprawdę mieć wpływ na zapobieganie demencji.

Po drugie, toczy się debata na temat tego, czy choroba Alzheimera ma coś wspólnego z blaszkami amyloidowymi, czy nie. W tej grupie blaszki amyloidowe i splątki tau zaczynają się u nich gromadzić pod koniec 50. i na początku 60. roku życia, a prawdopodobieństwo wystąpienia u nich objawów choroby Alzheimera jest niezwykle wysokie. Tworzy to zatem kolejne ogniwo w naszym rozumieniu procesu chorobowego.

I wreszcie, jest to pomost pomiędzy rzadkimi formami genetycznie uwarunkowanej choroby Alzheimera, które mają stuprocentową penetrację i często dotykają ludzi po 40. i 50. roku życia. Przypadki te są często uważane za tak rzadkie, że nie są reprezentatywne dla choroby Alzheimera. Zatem osoby posiadające dwie kopie APOE4 są trochę pośrodku. To nowe badanie naprawdę sugeruje, że ich biomarkery są podobne do tych, które obserwujemy w przypadku tych rzadkich chorób autosomalnych dominujących, a u ponad 90 procent z nich w mózgu rozwinie się patologia Alzheimera. Łączy rzadkie formy genetyczne choroby Alzheimera z tak zwaną sporadyczną chorobą Alzheimera o późnym początku.

Część tej nowej klasyfikacji obejmowałaby również ten typ choroby Alzheimera jedna z najczęstszych chorób genetycznych na świecie. Czy są korzyści z takiego sklasyfikowania?

Nie wiem, czy jestem najlepszą osobą do wypowiadania się na ten temat, ale z pewnością sądzę, że mogą istnieć ważne powody. Na przykład ostateczne uzyskanie ubezpieczenia dla osób poniżej 65. roku życia, które potrzebują szybkiej oceny i leczenia choroby Alzheimera. Choroba Alzheimera często nie jest rozpoznawana u tych osób, ponieważ ludzie uważają, że są na to za młodzi. Ponadto mogą nie posiadać ubezpieczenia na wszystkie leki wymagane do leczenia.

Uważam, że ważne jest, aby uznano to za jedno z najpowszechniejszych powiązań genetycznych z chorobą Alzheimera, co umożliwi pewnego dnia leczenie osób z silną historią rodzinną i predyspozycjami genetycznymi. Wtedy naprawdę będziemy mogli pomyśleć o agresywności i wczesnym leczeniu pacjentów.

Od dawna wiemy, że choroba Alzheimera ma podłoże genetyczne. Czy jest to jedno z pierwszych badań wykazujących tak specyficzne powiązanie genetyczne?

Nie. Jak wspomniałem, istnieją rzadkie geny, które znamy od ponad 20 lat, a które są bardzo specyficzne i powodują chorobę Alzheimera w znacznie młodszym wieku. Jednak dane te naprawdę sugerują, że u osób, które mają dwie kopie tego konkretnego allelu, APOE4, ryzyko rozwoju choroby Alzheimera jest bardzo wysokie.

Nie jest to więc pierwsze powiązanie genetyczne, ale pierwsze duże badanie, które w przekonujący sposób stwierdza, że ​​posiadanie dwóch kopii tego genu naprawdę zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia choroby Alzheimera. I jest to bardziej powszechny gen; te inne znane geny są bardzo rzadkie. Jednak w przypadku APOE4 szacuje się, że aż do 15 procent pacjentów z chorobą Alzheimera ma dwie kopie tych alleli (chociaż powiem, że szacunki te są nieco inne w zależności od badań). Występuje znacznie częściej niż te bardzo rzadkie formy autosomalne dominujące.

Jak często w populacji ogólnej występują dwie kopie tego genu?

Szacuje się, że dotyczy to około 2 procent populacji, więc nie jest to zjawisko zbyt powszechne. Osoby posiadające co najmniej jedną kopię APOE4 są dość powszechne. W zależności od tego, z której części świata pochodzisz, może to wynosić do 25 procent. Jednak posiadanie dwóch kopii jest nadal dość rzadkie.

Wciąż wiele nie wiemy o chorobie Alzheimera, wydaje się jednak, że jej przyczyną są zarówno czynniki genetyczne, jak i środowiskowe. W jaki sposób te badania pomagają nam pogłębić naszą wiedzę na temat choroby?

To świetne pytanie. Dla mnie te badania naprawdę stanowią wsparcie dla obu obozów. Po pierwsze, prawdopodobieństwo, że u osób z tymi genami rozwinie się płytka amyloidowa przed ukończeniem 65. roku życia, wynosi od 75 do 95 procent. Dla mnie to sugeruje, że jest to uwarunkowane genetycznie.

Istnieje jednak zmienność w zakresie, kiedy u ludzi pojawiają się objawy. Sugeruje to, że mogą istnieć czynniki środowiskowe lub styl życia, które mogą sprawić, że ludzkie mózgi będą bardziej odporne lub odwrotnie, bardziej podatne na ataki. Badanie to naprawdę potwierdza oba twierdzenia, że ​​genetyka jest głównym czynnikiem powodującym chorobę Alzheimera, ale można modulować ryzyko wystąpienia objawów.

Czy byłoby korzystne, gdyby ludzie wcześnie wiedzieli, czy są nosicielami tych genów?

W tej chwili nie zalecam, aby osoby, które nie mają objawów, poddawały się badaniom genetycznym lub testom biomarkerów z krwi. Mam nadzieję, że to zalecenie ulegnie znaczącym zmianom w ciągu najbliższych kilku lat.

Prowadzone są badania kliniczne na dużą skalę, w tym te, które prowadzę. Rekrutujemy osoby, które mają dowody na gromadzenie się amyloidu, ale nie mają jeszcze objawów, a także rekrutujemy wiele osób z wywiadem rodzinnym i kopiami APOE4. Jeśli to badanie i inne badania im podobne odniosą sukces w leczeniu ludzi, zanim wystąpią objawy, zalecałbym wykonanie testów i podjęcie próby leczenia tak szybko, jak to możliwe.

Ale w tej chwili nie mamy takich informacji i myślę, że nie wiemy jeszcze, co zrobić z tymi informacjami, zanim u ludzi wystąpią objawy.

Gdyby ta nowa klasyfikacja rzeczywiście miała miejsce, jakie obszary dalszych badań byłbyś najbardziej podekscytowany?

Dla mnie najważniejsze jest to, że musimy móc oferować leczenie tym pacjentom. Obecnie w przypadku niektórych obecnie zatwierdzonych metod leczenia choroby Alzheimera znajduje się ostrzeżenie typu „czarna skrzynka”, które ostrzega przed leczeniem osób, które mają dwie kopie APOE4, ponieważ ryzyko wystąpienia działań niepożądanych jest tak duże. Chcę podwoić wysiłki, aby mieć pewność, że będziemy mogli oferować leki modyfikujące przebieg choroby w bezpieczny sposób.

Numer dwa dotyczy środowiska. Bardzo interesuje mnie to, co wpływa na to, czy u ludzi objawy pojawiają się wcześniej, czy później, w związku z gromadzeniem się amyloidu, które jest uwarunkowane genetycznie. Jak rozumiemy, jakie czynniki chroniły? To bardzo ważny obszar badań, który pomoże nam zrozumieć, co może modulować ryzyko wystąpienia objawów u ludzi z bardzo silną predyspozycją genetyczną.

Mówimy o tym w badaniu, ale myślę, że należy również wspomnieć, że w badaniach tych obserwowano głównie populacje z większością białą. Jedną z rzeczy, które desperacko potrzebujemy wiedzieć, jest to, czy te ustalenia odnoszą się również do populacji bardziej zróżnicowanych etnicznie i rasowo. Istnieją pewne dowody na to, że APOE4 może mieć nieco inny wpływ na amyloid w populacjach pochodzących ze społeczności kolorowych.

Podobnie istnieją niewielkie różnice w skutkach seksualnych: u kobiet nosicielek APOE4 istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia objawów. Uważam, że naprawdę ważne jest, aby uzyskać więcej informacji na temat reprezentatywnych populacji, szczególnie ze społeczności kolorowych, i naprawdę pomóc nam w opracowaniu terapii, które będą najskuteczniejsze dla wszystkich.

W jaki sposób odkrycia te dają nadzieję lub rzucają światło na chorobę osobom chorym na chorobę Alzheimera lub ich bliskim?

To kolejne narzędzie umożliwiające wcześniejsze wykrycie osób chorych na chorobę Alzheimera i wcześniejsze ich leczenie. Na tę chorobę zmarli mój tata i dziadek, a ja jestem neurologiem klinicznym. Kiedy widzę ludzi z objawami, myślę, że pomaga nam to poznać przyczyny leżące u ich podstaw i przyspieszyć znalezienie dobrego leczenia.

Myślę, że pomoże to zarówno następnemu pokoleniu osób, u których istnieje duże prawdopodobieństwo rozwoju choroby Alzheimera, jak i pomoże nam w leczeniu osób, które już mają objawy choroby Alzheimera, ponieważ każda najmniejsza informacja pomoże nam opracować lepsze metody leczenia dla wszystkich.

Mam nadzieję, że te badania nie przyniosą efektu jedynie straszenia ludzi. Mam nadzieję, że zamiast tego powie: „To ważne wskazówki, dzięki którym będziemy mogli leczyć ludzi wcześniej i, miejmy nadzieję, zapobiegać demencji”.

W jakiś sposób musimy przekształcić te ustalenia w – zamiast straszyć ludzi – w poczucie nadziei. Mam nadzieję, że oznacza to, że będziemy w stanie znaleźć ludzi i leczyć ich, zanim wystąpią objawy.

Otrzymuj najlepsze informacje z Gazette dostarczanej do Twojej skrzynki odbiorczej

Zapisując się do tego newslettera, wyrażasz zgodę na naszą politykę prywatności