Niektóre leki stosowane w leczeniu raka mogą również wpływać na zdrowe komórki, wraz z komórkami nowotworowymi. Jeżeli wpływ na zdrowe komórki będzie zbyt silny, mogą zaistnieć ograniczenia w stosowaniu tych leków. Zespół z Uniwersytetu Genewskiego we współpracy z firmą FoRx Therapeutics z siedzibą w Bazylei zidentyfikował mechanizm działania inhibitorów PARP. Inhibitory te są szczególnie stosowane u osób z mutacją genu BRCA i chorych na raka piersi lub jajnika. Uniemożliwiając białkom PARP pełnienie dwóch specyficznych funkcji, inhibitory te chronią zdrowe komórki, jednocześnie wywierając szkodliwy wpływ na komórki nowotworowe.

Stabilność genomu naszej komórki jest w dużej mierze utrzymywana przez solidny system naprawy, w którym kluczowe geny, takie jak BRCA1 i BRCA2, odgrywają kluczową rolę w naprawie pęknięć dwuniciowych DNA. Mutacje w tych genach znacząco zwiększają ryzyko raka piersi, jajnika i prostaty. W ciągu ostatnich 15 lat w leczeniu takich nowotworów stosowano inhibitory PARP, zakłócając proces naprawy. Inhibitory te działają poprzez zapobieganie sygnalizowaniu przez białka PARP naprawy DNA, co ostatecznie prowadzi do śmierci komórki, szczególnie w przypadku szybko dzielących się komórek nowotworowych. Jednakże terapie te szkodzą również zdrowym, szybko rosnącym komórkom, takim jak komórki krwiotwórcze odpowiedzialne za wytwarzanie krwinek, ze względu na ich uboczne uszkodzenia.

Pomimo skuteczności inhibitorów PARP w zabijaniu komórek nowotworowych, dokładne mechanizmy ich działania pozostają niejasne. Zespół profesora Thanosa Halazonetisa z Wydziału Nauk UNIGE we współpracy z ForRx Therapeutics zgłębił tę tajemnicę. Ich badania koncentrowały się na analizie działania inhibitorów PARP na poziomie molekularnym. Zaobserwowali, że chociaż różne inhibitory mogą w równym stopniu blokować aktywność enzymatyczną PARP, różnią się one pod względem zdolności do zatrzymywania PARP na DNA. Co ciekawe, inhibitor słabo wiążący PARP z DNA okazał się mniej toksyczny dla zdrowych komórek, zachowując jednocześnie skuteczność przeciwko komórkom nowotworowym.

Badanie ujawniło podwójną rolę PARP w naprawie DNA. Nie tylko służy jako cząsteczka sygnalizacyjna rekrutująca białka naprawcze, ale także interweniuje, gdy w wyniku zderzeń pomiędzy różnymi maszynami przetwarzającymi DNA powstają nieprawidłowe struktury DNA. Hamując aktywność PARP, sygnał ostrzegawczy zapobiegający takim kolizjom jest tłumiony, co skutkuje zwiększonymi uszkodzeniami DNA, szczególnie śmiertelnymi dla komórek nowotworowych pozbawionych białek naprawczych BRCA. Dodatkowo, uwięzienie PARP w DNA, spowodowane przez niektóre inhibitory, nasila uszkodzenia DNA zarówno w komórkach nowotworowych, jak i normalnych, prowadząc do ich śmierci.

Odkrycia podkreślają, że samo hamowanie aktywności enzymatycznej PARP wystarczy do zabicia komórek nowotworowych, natomiast uwięzienie PARP na DNA przyczynia się do toksyczności obecnych leków. To zrozumienie toruje drogę do opracowania bezpieczniejszych inhibitorów PARP, które selektywnie blokują aktywność enzymatyczną PARP bez wywoływania pułapek, oszczędzając w ten sposób zdrowe komórki, a jednocześnie skutecznie atakując komórki nowotworowe.