Newswise — Zakrojone na szeroką skalę badanie oparte na biobankach przeprowadzone w Finlandii odkryło kilka nowych genów chorobowych, a także nowe spostrzeżenia na temat wpływu znanych czynników genetycznych na choroby. Badanie podkreśla niedocenianą złożoność skutków dawkowania wariantów genetycznych.

Międzynarodowy zespół naukowców kierowany przez naukowców z Uniwersytetu Helsińskiego oraz Broad Institute MIT i Harvard zbadał wpływ 44 370 wariantów genetycznych na ponad 2000 chorób u prawie 177 000 fińskich uczestników biobanku. Badanie koncentrowało się na tzw. kodowaniu wariantów genetycznych, czyli wariantach, o których wiadomo, że zmieniają białkowy produkt genu.

Wyniki badania, opublikowane w Natura 18 stycznia 2023 r. przekazać, że rzeczywistość dziedziczenia genetycznego jest bardziej złożona niż mendlowskie prawa dziedziczenia nauczane na lekcjach biologii na całym świecie.

To, co jest wyjątkowe w badaniu, poza rozmiarem zbioru danych, to to, że zespół poszukiwał na dużą skalę chorób, które występują tylko wtedy, gdy odziedziczy się dysfunkcyjny wariant genetyczny od obojga rodziców (dziedziczenie recesywne).

„Naukowcy zwykle szukają efektów addytywnych tylko wtedy, gdy próbują znaleźć wspólne warianty genetyczne, które wpływają na ryzyko choroby. Trudniej jest zidentyfikować recesywnie dziedziczony wpływ na choroby, ponieważ potrzebne są bardzo duże próbki, aby znaleźć rzadkie przypadki, w których osoby mają dwa dysfunkcyjne warianty”, wyjaśnia dr Henryk Heynepierwszy autor badania z Institute for Molecular Medicine Finland FIMM, University of Helsinki (obecnie lider grupy w HPI, Niemcy).

Jednak obszerna próba badawcza FinnGen, zebrana z Finlandii, stanowi idealne miejsce do takich badań. Ludność fińska doświadczyła kilku wydarzeń historycznych, które doprowadziły do ​​zmniejszenia liczebności populacji, a także była stosunkowo odizolowana od innych populacji europejskich. Z tego powodu podzbiór dysfunkcyjnych, a zatem potencjalnie chorobotwórczych wariantów genetycznych występuje z wyższymi częstotliwościami, co ułatwia poszukiwanie nowych powiązań rzadkich chorób o dziedziczeniu recesywnym.

Uznając tę ​​korzyść, naukowcy przeprowadzili badania asocjacyjne całego genomu (GWAS) na 2444 chorobach pochodzących z krajowych rejestrów opieki zdrowotnej, testując zarówno addytywne, jak i recesywne modele dziedziczenia.

W rezultacie zespół był w stanie wykryć znane i nowe powiązania recesywne w szerokim spektrum cech, takich jak dystrofia siatkówki, zaćma u dorosłych, utrata słuchu i niepłodność kobieca, które zostałyby pominięte w przypadku tradycyjnego modelu addytywnego.

„Nasze badanie wykazało, że poszukiwanie efektów recesywnych w badaniach asocjacyjnych całego genomu może być opłacalne, zwłaszcza jeśli uwzględni się nieco rzadsze warianty genetyczne, jak ma to miejsce w badaniu FinnGen”, mówi Henrike Heyne.

Ponadto zestaw danych zapewnił nowe spojrzenie na dziedziczenie znanych wariantów choroby. W przypadku genów chorób rzadkich dziedziczenie jest tradycyjnie opisywane prawie wyłącznie jako recesywne lub dominujące. Z badania wynika jednak, że rzeczywistość jest nieco bardziej zróżnicowana.

Naukowcy odkryli na przykład, że niektóre warianty, o których wiadomo, że powodują choroby genetyczne z dziedziczeniem recesywnym, mają również pewne osłabione skutki, gdy obecny jest tylko jeden wariant chorobotwórczy, co potwierdzają inne badania. Odkryli również warianty genetyczne o korzystnym działaniu (ochrona przed arytmią serca lub ochrona przed nadciśnieniem) w genach związanych z ciężką chorobą.

Wyniki te pokazują, że tzw. prawa mendlowskie, oparte na eksperymentach z grochem przeprowadzonych w 1856 roku w ogrodzie klasztornym pod Brnem (dziś Czechy) przez mnicha Gregora Mendla, nie oddają w pełni wszystkich aspektów dziedziczenia rzadkich chorób.

„Wraz ze wzrostem wykorzystania badań przesiewowych na nosicielstwo w populacji ogólnej, w wyniku których wiele osób dowiaduje się, że są nosicielami wielu wariantów patogennych, zrozumienie, który z tych wariantów może mieć łagodne skutki zdrowotne, może być niezwykle ważne dla tych osób”, mówi Heidi Rehmautor artykułu i profesor patologii w Massachusetts General Hospital oraz dyrektor medyczny Broad Clinical Lab.

Badanie mogłoby przyczynić się do integracji tradycyjnie odrębnych, ale coraz bardziej nakładających się dziedzin naukowych, które badają wpływ rzadkich wariantów genetycznych na rzadkie choroby lub wpływ wspólnych wariantów genetycznych na powszechne choroby. Wyniki pokazują, w jaki sposób duże badania biobanków, szczególnie w populacjach założycieli, takich jak Finlandia, mogą poszerzyć naszą wiedzę na temat czasami bardziej złożonego wpływu dawkowania wariantów genetycznych na chorobę.

„Badanie to podkreśla znaczenie integracji wielkoskalowego podejścia do biobanków ze szczegółowymi spostrzeżeniami wynikającymi z badań nad rzadkimi chorobami. Pełniejsze zrozumienie roli zmienności genetycznej w każdym genie pojawia się tylko wtedy, gdy weźmiemy pod uwagę wszystkie perspektywy i spostrzeżenia z różnych projektów badawczych”, mówi Marek Dalystarszy autor artykułu i dyrektor Instytutu Medycyny Molekularnej w Finlandii (FIMM) oraz członek wydziału w Massachusetts General Hospital i Broad Institute.

Oryginalna publikacja: Wpływ wariantów mono- i biallelicznych na chorobę w skali biobanku. HO Heyne, J. Karjalainen, KJ Karczewski, SM Lemmelä, W. Zhou, FinnGen, AS Havulinna, M. Kurki, HL Rehm, A. Palotie, MJ Daly. Natura 2023, DOI: 10.1038/s41586-022-05420-7.