W niedawnym badaniu opublikowanym na serwerze preprintów medRxiv badacze zidentyfikowali loci genetyczne powiązane z czasem trwania i częstotliwością używania konopi indyjskich oraz zbadali ich odziedziczalność, korelacje genetyczne i implikacje kliniczne.

Badanie: Badania asocjacyjne obejmujące cały genom, dotyczące używania konopi indyjskich przez całe życie i częstotliwości u 131 895 osób. Źródło obrazu: Janon Stock / Shutterstock.com

*Ważna uwaga: medRxiv publikuje wstępne raporty naukowe, które nie są recenzowane i dlatego nie powinny być traktowane jako rozstrzygające, stanowiące wytyczne dla praktyki klinicznej/zachowań związanych ze zdrowiem lub traktowane jako ustalone informacje.

Przyczyny zaburzeń używania konopi indyjskich

W 2020 r. około 209 milionów osób na całym świecie zgłosiło używanie konopi indyjskich, a liczba ta prawdopodobnie wzrośnie wraz z postępującą dekryminalizacją. Chociaż konopie indyjskie są wykorzystywane do celów leczniczych, dowody wskazują, że zażywanie tego narkotyku ma niekorzystne skutki psychiatryczne, poznawcze i fizyczne.

Nawet u 27% użytkowników może rozwinąć się zaburzenie związane z używaniem konopi indyjskich (CUD). Czynniki wpływające na CUD pozostają niejasne; jednakże 51–78% przypadków CUD może być dziedzicznych.

Niedawne badania asocjacyjne całego genomu (GWAS) zidentyfikowały liczne loci powiązane z CUD; jednakże badania te koncentrują się na skrajnym uzależnieniu i pomijają inne etapy zażywania. Dlatego potrzebne są dalsze badania, aby lepiej zrozumieć czynniki genetyczne i środowiskowe przyczyniające się do używania konopi indyjskich i rozwoju CUD.

O badaniu

W badaniach GWAS dotyczących całego życia i częstotliwości używania konopi indyjskich uczestniczyli mężczyźni i kobiety, uczestnicy badania 23andMe o europejskim podobieństwie genetycznym, którzy wypełnili ankietę internetową zgodnie z zatwierdzonym protokołem. Uczestników badania zapytano, czy kiedykolwiek używali marihuany, a jeśli tak, o liczbę dni używania marihuany w ciągu najcięższych 30 dni. W GWAS przeanalizowano do 33 419 581 przypisanych wariantów genetycznych za pomocą regresji liniowej i uwzględniono wiek, płeć, główne składniki genetyczne i wskaźniki platformy genotypowej jako współzmienne.

Adnotację funkcjonalną polimorfizmów pojedynczych nukleotydów (SNP) przeprowadzono przy użyciu platformy mapowania i adnotacji funkcjonalnych (FUMA) w celu identyfikacji nowych SNP i genów. Analiza wielomarkerowa analizy genoMic Annotation (MAGMA) oparta na genach i analizach szlaków zawiera adnotacje SNP do genów kodujących białka i ocenia ekspresję genów specyficzną dla tkanki.

Sprzężony Hi-C (H)-MAGMA obejmował profile interakcji chromatyny z ludzkiej tkanki mózgowej w celu przypisania niekodujących SNP do genów. S-PrediXcan zidentyfikował geny powiązane z locus cechy ilościowej ekspresji (eQTL) powiązane z używaniem konopi indyjskich w drodze badania asocjacji obejmującego cały transkryptom.

Regresja wyniku nierównowagi powiązań (LDSC) obliczyła dziedziczność i korelacje genetyczne w oparciu o SNP z 292 cechami. Wynik poligeniczny (PGS) analizuje sprawdzone powiązania między PGS zażywającymi konopie indyjskie a cechami konopi indyjskich w ramach programu badawczego All of Us (AoU).

Analizy asocjacyjne obejmujące całe fenomeny i laboratoria przeprowadzone w kohorcie Biobanku (BioVU) Centrum Medycznego Vanderbilt University zbadały ryzyko wystąpienia stanu chorobowego i biomarkery laboratoryjne w odniesieniu do PGS zażywających konopie indyjskie. W tym celu wykorzystano modele regresji logistycznej i analizy wrażliwości, aby uwzględnić mediację zaburzeń związanych z używaniem substancji.

Wyniki badań

Kohorta badania, w której przeważały kobiety, a średni wiek wynosił 52,8 lat, dostarczyła danych na temat długości życia i częstotliwości używania konopi indyjskich. Środki kontroli jakości zapewniły integralność SNP, przy czym czynniki inflacyjne kontroli genomowej wskazują na minimalną stratyfikację populacji. Odziedziczalność na podstawie SNP wyniosła 12,88% w przypadku używania konopi indyjskich przez całe życie i 4,12% w przypadku częstotliwości używania.

Na chromosomach trzecim i siódmym znaleziono dwa istotne loci dotyczące zażywania konopi indyjskich przez całe życie. Najbardziej znaczący SNP, rs11922956, znajdujący się powyżej CADM2, powtórzył wcześniejsze ustalenia, podczas gdy zidentyfikowano także nowy SNP, rs12673181, w pobliżu GRM3. Jeśli chodzi o częstotliwość używania konopi indyjskich, rs4856591 w pobliżu CADM2 wykazało znaczące powiązanie i pozostawało w stanie braku równowagi powiązań z rs11922956.

GWAS dotyczące całego życia i częstotliwości używania konopi indyjskich zidentyfikowały istotne powiązania z genem cząsteczki adhezyjnej komórki 93 2 (CADM2) i genem metabotropowego receptora glutaminianu 3 (GRM3). Analizy badań asocjacyjnych opartych na genach i całym transkryptomie zidentyfikowały 40 genów związanych z używaniem konopi indyjskich przez całe życie i cztery z częstotliwością używania, przy czym CADM2 jest jedynym genem nakładającym się.

Stwierdzono korelacje genetyczne z cechami zdrowia psychicznego, poznawczego i fizycznego, co wskazuje na częściowe nakładanie się czynników genetycznych pomiędzy długością życia i częstotliwością używania konopi indyjskich. Zaobserwowano pozytywne korelacje genetyczne między używaniem konopi indyjskich a innymi cechami używania substancji, w tym CUD.

PGS analizuje sprawdzone powiązania z cechami używania konopi indyjskich w kohorcie AoU. Zażywanie konopi indyjskich przez całe życie PGS było w istotny sposób powiązane z używaniem konopi indyjskich przez całe życie, codziennym i problematycznym.

W kohorcie BioVU analizy asocjacji obejmujące cały fenomen i laboratorium (PheWAS/LabWAS) wykazały powiązania pomiędzy używaniem konopi indyjskich przez całe życie, PGS, a różnymi chorobami psychicznymi i zakaźnymi. Niektóre powiązania utrzymywały się nawet po wyeliminowaniu CUD i zaburzeń związanych z używaniem tytoniu (TUD).

Zażywanie konopi indyjskich przez całe życie PGS zostało pozytywnie powiązane z zaburzeniami psychicznymi, takimi jak TUD, uzależnienie od substancji, zaburzenia nastroju, stany lękowe, depresja, choroba afektywna dwubiegunowa i myśli samobójcze. Pozytywne powiązania stwierdzono także z chorobami zakaźnymi, takimi jak ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) i wirusowe zapalenie wątroby.

Zaobserwowano negatywne powiązania z celiakią i niektórymi biomarkerami krwi. Biomarkery immunologiczne, takie jak leukocyty i składnik dopełniacza 4 (C4), wykazały pozytywne powiązania z używaniem konopi indyjskich przez całe życie.

Wnioski

W bieżącym badaniu przedstawiono nowe wskaźniki GWAS dotyczące długości życia i częstotliwości używania konopi indyjskich w dużej kohorcie europejskiej. Stwierdzono istotne powiązania z CADM2 i nowym locus w pobliżu GRM3, przy czym obie cechy wykazują korelacje genetyczne z używaniem substancji, w tym CUD. Co więcej, PGS powiązane z fenotypami używania konopi indyjskich ujawniły powiązania z zaburzeniami nastroju, stanami lękowymi, chorobami zakaźnymi i biomarkerami czerwonych krwinek.

Podsumowując, odkrycia te podkreślają czynniki genetyczne wpływające na używanie konopi indyjskich i ich wpływ na zdrowie, potwierdzając w ten sposób wartość fenotypów używania konopi indyjskich w badaniach genetycznych.

*Ważna uwaga: medRxiv publikuje wstępne raporty naukowe, które nie są recenzowane i dlatego nie powinny być traktowane jako rozstrzygające, stanowiące wytyczne dla praktyki klinicznej/zachowań związanych ze zdrowiem lub traktowane jako ustalone informacje.