Niedawne eBioMedycyna badanie bada związek między zanieczyszczeniem powietrza a ryzykiem raka jelita grubego (CRC) w oparciu o analizę epigenomiczną.

Badanie: Wpływ zanieczyszczenia powietrza otoczenia na ryzyko i przeżycie raka jelita grubego: spostrzeżenia z prospektywnego badania kohortowego i epigenetycznego badania randomizacyjnego Mendla. Źródło zdjęcia: Peakstock / Shutterstock.com

Rola zanieczyszczeń powietrza w ryzyku CRC

CRC to jeden z najczęstszych typów nowotworów na świecie, którego etiologia jest związana z wieloma czynnikami związanymi ze stylem życia i środowiskiem. W kontekście czynników środowiskowych szczególnie istotne jest zanieczyszczenie powietrza atmosferycznego, które poprzez wpływ na układ zapalny może prowadzić do rozwoju nowotworów.

Udokumentowano istotny związek pomiędzy cząsteczkami stałymi (PM) a ryzykiem zachorowania na CRC, raka przewodu pokarmowego i wątroby oraz śmiertelność. Dlatego konieczne jest zrozumienie mechanizmu, poprzez który PM wpływa na częstość występowania CRC. Synergiczny wpływ PM z innymi substancjami zanieczyszczającymi powietrze, takimi jak tlenki azotu, na częstość występowania CRC również wymaga dalszych badań.

Pojawiające się badania asocjacyjne obejmujące cały epigenom (EWAS) uwydatniły, że narażenie na zanieczyszczenia powietrza prowadzi do zmian w markerach epigenetycznych, zwłaszcza metylacji DNA (DNAm). Ta zmiana wywołuje stan zapalny, który może zwiększać ryzyko rozwoju i progresji choroby.

Tworzenie 5-metylocytozyny w dinukleotydach cytozyno-fosforanowo-guaninowych (CpG), które odzwierciedlają nieprawidłowe DNAm, zostało zidentyfikowane jako ważny mechanizm epigenetyczny w karcynogenezie CRC. Biorąc pod uwagę to odkrycie, kluczowe jest zrozumienie roli zanieczyszczenia powietrza w zmienionym DNAm, co jest związane z patogenezą CRC.

Analiza randomizacji mendlowskiej (MR) jest potężnym narzędziem do identyfikowania interferencji przyczynowych. Wykorzystuje warianty genetyczne jako zastępcze wskaźniki narażenia na DNAm związane z zanieczyszczeniem powietrza w celu zidentyfikowania czynnika przyczynowego. Główną zaletą tej metody jest minimalizacja odwrotnej przyczynowości i czynników zakłócających.

O badaniu

W bieżącym prospektywnym badaniu kohortowym oceniano związek między indywidualnym i łącznym narażeniem na zanieczyszczenia powietrza atmosferycznego a ryzykiem CRC i ogólną śmiertelnością. Oceniono także skutki patologiczne związane z DNAm związanym z zanieczyszczeniem powietrza oraz interakcję gen-środowisko.

Związek pomiędzy substancjami zanieczyszczającymi powietrze, w tym PM₁₀PM_2.5i tlenki azotu (NOx i NO₂), a częstość występowania CRC i przeżycie oceniano przy użyciu odpowiednich próbek z kohorty United Kingdom Biobank (UKB). Zarówno genotypowe, jak i fenotypowe dane dotyczące stanu zdrowia uzyskano z UKB.

Przeprowadzono dwupróbkowe analizy epigenetycznych loci cech ilościowych metylacji MR (mQTL), aby zidentyfikować podstawowy mechanizm DNAm związany z zanieczyszczeniem powietrza. Przeprowadzono analizy interakcji gen-środowisko i analizy kolokalizacji genetycznej, aby wyjaśnić potencjalny rakotwórczy wpływ substancji zanieczyszczających powietrze na objawy CRC.

Wyniki badań

W sumie wzięto pod uwagę 428 632 uczestników z UKB, z czego u 2401 zdiagnozowano CRC i kwalifikowano się do bieżącego badania. Wśród tych osób zidentyfikowano 533 przypadki zgonów ze wszystkich przyczyn i 767 nowo zdiagnozowanych przypadków CRC. Aby określić śmiertelność ogólną wśród pacjentów z CRC, wzięto pod uwagę pacjentów z wcześniejszym rozpoznaniem CRC.

Podobnie jak w poprzednich badaniach, obecne badanie również wykazało pozytywną korelację między PM_2.5 ekspozycja i podwyższone ryzyko CRC. Nowo opracowana skala narażenia na zanieczyszczenia powietrza (APES) wykazała, że ​​narażenie na różne zanieczyszczenia powietrza, pojedynczo lub łącznie, zmniejsza ogólny wskaźnik przeżycia CRC w sposób zależny od dawki.

Szkodliwe prognostyczne skutki zanieczyszczenia powietrza były częstsze, choć nieistotne statystycznie, wśród mężczyzn, palaczy i osób o niewystarczającej aktywności fizycznej. Zatem zmiana niektórych czynników stylu życia może zmniejszyć ryzyko CRC.

Zaobserwowano istotny związek pomiędzy zanieczyszczeniem powietrza a występowaniem/przeżyciem CRC. Metylacja DNA zachodziła w obrębie genów kodujących białka transbłonowego inhibitora BAX zawierającego motyw białka 1 (TMBIM1)/napadowej dyskinezy niekinezygennej (PNKD), receptora chemokin 5 motywu CX-C (CXCR5) i białka transbłonowego 110 (TMEM110), które pośredniczą niekorzystny wpływ zanieczyszczenia powietrza na CRC. Wyniki eksperymentów zdecydowanie wykazały ogólny szkodliwy wpływ narażenia na zanieczyszczenia powietrza na rozwój i rokowanie CRC.

Zanieczyszczenie powietrza pośredniczy w rozwoju CRC poprzez ogólnoustrojowy szlak zapalny, który jest powiązany ze zwiększonym poziomem informacyjnego kwasu rybonukleinowego (mRNA) i poziomem białka interferonu-γ (IFN-γ), wytwarzaniem interleukiny i działaniem prozapalnym we krwi.

Analizy interakcji gen-środowisko wykazały, że narażenie na PM2.5 wpływa na miejsce CpG rs876961 genu TMBIM1/PNKD, co wpływa na przeżycie CRC. Długotrwałe narażenie na pył PM2,5 wiąże się również ze zwiększonym poziomem białka C-reaktywnego i indukcją ogólnoustrojowego stanu zapalnego.

Premier_2.5związane z CpG miejsce cg16235962 zostało powiązane z genem CXCR5, który koduje ważny czynnik zapalny w mikrośrodowisku. PO POŁUDNIU_2.5powiązane miejsce CpG cg16947394 zostało powiązane z genem TMBIM1, podczas gdy obecność rs992157 w intronie PNKD i TMBIM1 jest istotnie powiązana z progresją i podatnością na CRC.

Wnioski

Obecne badanie potwierdziło szkodliwy wpływ zanieczyszczenia powietrza atmosferycznego na ryzyko CRC i przeżycie, a także wpływ zmian epigenetycznych TMBIM1/PNKD, CXCR5 i TMEM110 na patogenezę CRC. Potrzebne są przyszłe badania, aby wyjaśnić podstawowy mechanizm, dzięki któremu zmiany epigenetyczne powodują rozwój CRC. Warto zauważyć, że w obecnym badaniu zidentyfikowano pewne modyfikowalne czynniki, takie jak aktywność fizyczna, palenie tytoniu i zanieczyszczenie powietrza, które mogą pomóc w zapobieganiu CRC.