Badacze z LMU odkryli dwa niezależne sposoby, dzięki którym warianty genetyczne zwiększają ryzyko chorób sercowo-naczyniowych.

Choroby układu krążenia, w tym udar i choroba wieńcowa, należą do głównych przyczyn zgonów na świecie. Do klasycznych czynników ryzyka zalicza się wiek, styl życia i istniejące wcześniej schorzenia, ale pewną rolę odgrywają także predyspozycje genetyczne. „Zakrojone na szeroką skalę badania asocjacyjne całego genomu zidentyfikowały wiele genów wpływających na ryzyko udaru i chorób układu krążenia” – mówi profesor LMU Martin Dichgans. „Wykazali również, że informacje genetyczne można wykorzystać do odkrycia potencjalnych celów leków dla terapii celowanych”.

Dyrektor Instytutu Badań nad Udarem i Demencją w Szpitalu Uniwersyteckim LMU i naukowiec w Klastrze Doskonałości SyNergy, Dichgans jest głównym badaczem badania, które właśnie zostało opublikowane w czasopiśmie Nature Cardionaczyniowe Research. W badaniu podjęto dogłębną analizę genu HTRA1, który koduje proteazę – enzym regulujący macierz zewnątrzkomórkową. „Udowodniono, że HTRA1 jest genem ryzyka różnych zaburzeń, w tym udaru i chorób małych naczyń mózgowych” – wyjaśnia badacz udaru i demencji. Osoby, które odziedziczyły określone warianty genu, są znacznie bardziej narażone na tego typu schorzenia. Jednak mechanizmy leżące u podstaw tego zwiększonego ryzyka nie były wcześniej dostatecznie poznane.

Utrata funkcji i zmniejszona koncentracja

W nowym badaniu naukowcy uzupełnili istotną część tej luki w wiedzy. Łącząc informacje kliniczne i genetyczne z dużych biobanków z wynikami ukierunkowanych eksperymentów biochemicznych, zbadano wpływ 78 wariantów HTRA1 na enzymatyczną funkcję proteazy. „Udało nam się wykazać dwa niezależne mechanizmy, dzięki którym rzadkie i powszechne warianty genu wpływają na ryzyko chorób sercowo-naczyniowych” – podsumowuje badaczka ze stopniem doktora Nathalie Beaufort, jedna z głównych autorek. Podczas gdy niektóre rzadkie warianty HTRA1 zmniejszają aktywność proteazy, inne, bardziej powszechne warianty prowadzą do zmniejszonego stężenia enzymu we krwi.

Nasze wyniki wskazują, że w przyszłych zastosowaniach klinicznych należy wziąć pod uwagę zarówno aktywność HTRA1, jak i stężenie HTRA1.”

Nathalie Beaufort, badaczka ze stopniem doktora

„Obydwa mechanizmy zwiększają ryzyko udaru i choroby wieńcowej” – dodaje Rainer Malik, badacz ze stopniem doktora, kolejny główny autor badania. „Jednak są one od siebie niezależne i mają różny wpływ na różne fenotypy”. Na przykład rzadkie warianty genów, które prowadzą do utraty aktywności proteazy, są dodatkowo powiązane z pewnymi cechami szkieletu. Natomiast powszechny wariant – wpływający na stężenie białka – zmniejsza ryzyko migreny i niektórych chorób zwyrodnieniowych oczu.

Ma to wpływ nie tylko na ryzyko sercowo-naczyniowe

Nowe odkrycia wpłyną także na przyszłe strategie terapeutyczne. Zasadniczo ryzyko sercowo-naczyniowe można obniżyć poprzez przywrócenie aktywności HTRA1 lub zwiększenie stężenia HTRA1. „Jednak jak pokazuje nasze badanie, wzrost stężenia HTRA1 prowadzi do zwiększonego ryzyka związanego z wiekiem zwyrodnienia plamki żółtej i innych chorób siatkówki” – mówi Malik. Podkreśla to potrzebę opracowania terapii specyficznych dla danego narządu lub typu komórki.

„Jak dotąd naukowcy analizowali związek między HTRA1 a chorobą w kategoriach binarnych” – zauważa Dichgans. „Nasze wyniki pokazują, jak ważne jest rozważenie aktywności HTRA1 jako ciągłego fenotypu”. W przyszłości naukowcy zamierzają dowiedzieć się, w jaki sposób warianty genów wpływają na różne typy komórek i tkanek.