Naukowcy z Icahn School of Medicine w Mount Sinai rzucili cenne światło na zróżnicowane funkcje i skomplikowane metody regulacyjne edycji RNA, będący kluczowym mechanizmem leżącym u podstaw rozwoju i chorób mózgu.

W badaniu opublikowanym 26 czerwca br Komunikacja przyrodniczazespół poinformował o znalezieniu istotnych różnic między tkankami mózgu kory przedczołowej pośmiertnej i żywej, ponieważ odnoszą się one do jednej z najliczniejszych modyfikacji RNA w mózgu, znanej jako edycja adenozyny do inozyny (A-do-I). Odkrycie to odegra znaczącą rolę w kształtowaniu rozwoju diagnostyki i terapii chorób mózgu.

Podczas gdy DNA przechowuje genetyczny plan człowieka, RNA faktycznie wykonuje jego instrukcje, tworząc funkcjonalne białka, które odgrywają ważną rolę w funkcjonowaniu organizmu, w tym w złożonych funkcjach centralnego układu nerwowego. Funkcja i stabilność RNA są kontrolowane przez wiele modyfikacji, z których każda ma określony cel. Modyfikacje te, znane jako edycja RNA, są ciągłym procesem zachodzącym we wszystkich naszych komórkach i tkankach, wspomaganym przez enzymy znane jako ADAR. Proces ten może zachodzić w poszczególnych komórkach przez pewien czas po śmierci osoby, której tkanki były częścią tych komórek.

Konwersja nukleozydów adenozyny do inozyny (A-do-I) jest powszechną i dobrze zbadaną modyfikacją RNA i jest organizowana przez białka z rodziny ADAR, głównie ADAR1 i ADAR2. W mózgu ssaków odkryto tysiące silnie regulowanych miejsc edycji A-do-I w różnych obszarach anatomicznych i typach komórek, niektóre przez badaczy z Mount Sinai. Wiadomo, że miejsca te biorą udział w dojrzewaniu neuronów i rozwoju mózgu. Aberracyjna regulacja edycji A-do-I została powiązana z zaburzeniami neurologicznymi.

„Do tej pory badanie edycji od A do I i jej biologicznego znaczenia w mózgu ssaków ograniczało się do analizy tkanek pośmiertnych. Wykorzystując świeże próbki od żywych osób, byliśmy w stanie odkryć znaczące różnice w czynnościach związanych z edycją RNA, które mogły zostać przeoczone w poprzednich badaniach, polegających wyłącznie na próbkach pośmiertnych” – powiedział dr Michael Breen, współautor badania i adiunkt Psychiatrii oraz Genetyki i Nauk Genomicznych w Icahn Mount Sinai. „Byliśmy szczególnie zaskoczeni, gdy odkryliśmy, że poziomy edycji RNA były znacznie wyższe w pośmiertnej tkance mózgowej w porównaniu z żywą tkanką, co prawdopodobnie wynika ze zmian pośmiertnych, takich jak stan zapalny i niedotlenienie, które nie występują w żywych mózgach. Ponadto odkryliśmy, że edycja RNA w żywej tkance zwykle obejmuje ewolucyjnie konserwatywne i funkcjonalnie ważne miejsca, które również ulegają rozregulowaniu w przypadku chorób ludzkich, co podkreśla potrzebę badania zarówno próbek żywych, jak i próbek pośmiertnych w celu kompleksowego zrozumienia biologii mózgu”.

Po śmierci brak tlenu szybko uszkadza komórki mózgowe, powodując nieodwracalną kaskadę uszkodzeń, które mogą zmienić ekspresję ADAR i edycję A do I. „Postawiliśmy hipotezę, że reakcje molekularne na wywołane pośmiertnie reakcje niedotlenienia i odpowiedzi immunologiczne mogą znacząco zmienić krajobraz edycji od A do I. Może to prowadzić do nieporozumień na temat edycji RNA w mózgu, jeśli badamy jedynie tkanki pośmiertne” – powiedział dr Miguel Rodríguez de los Santos, współpierwszy autor badania i stażysta podoktorski na Wydziale Psychiatrii Mount Sinai. „Badanie żywej tkanki mózgowej daje nam wyraźniejszy obraz biologii edycji RNA w ludzkim mózgu”.

Aby zbadać sprawę, zespół badawczy zakotwiczył swoje badanie wokół Living Brain Project, w którym tkanki grzbietowo-bocznej kory przedczołowej (DLPFC) od żywych ludzi są pobierane podczas zabiegów neurochirurgicznych w celu głębokiej stymulacji mózgu, elektywnego leczenia chorób neurologicznych. Dla porównania, kohorta pośmiertnych tkanek DLPFC z trzech banków mózgów została zebrana w celu dopasowania do żywej kohorty pod kątem kluczowych zmiennych demograficznych i klinicznych. Zespół zbadał wiele typów danych genomicznych z Living Brain Project, w tym pobieranie próbek RNA z tkanki, sekwencjonowanie RNA pojedynczych jąder i sekwencjonowanie całego genomu. Generowanie tych danych jest opisywane w wielu nadchodzących manuskryptach Living Brain Project.

Naukowcy zidentyfikowali ponad 72 000 miejsc, w których edycja A-do-I występuje częściej lub inaczej w tkance mózgowej pośmiertnej niż w żywej tkance mózgowej DLPFC. Odkryli wyższe poziomy enzymów ADAR i ADARB1, które odpowiadają za podwyższone wzorce edycji w tkankach mózgowych pośmiertnych. Co ciekawe, odkryli również setki miejsc o wyższych poziomach edycji A-do-I w żywej tkance mózgowej. Miejsca te znajdują się głównie w połączeniach między neuronami (zwanych synapsami) i są zazwyczaj konserwowane przez ewolucję, co sugeruje, że odgrywają ważną rolę w aktywności mózgu. Niektóre dobrze znane miejsca edycji A-do-I były silnie edytowane w żywych mózgach, co wskazuje, że mogą być zaangażowane w krytyczne procesy neuronalne, takie jak plastyczność synaptyczna, która jest niezbędna do uczenia się i zapamiętywania. Jednak wiele innych miejsc edycji A-do-I znalezionych w żywych tkankach mózgowych ma niejasne funkcje i potrzebne są dalsze badania, aby zrozumieć ich wpływ na zdrowie mózgu.

„Wykorzystanie świeżej tkanki mózgowej od żywych dawców ludzkich dało nam możliwość zbadania mózgu bez zakłóceń nieodłącznie związanych z analizą tkanek pośmiertnych” — powiedział dr Alexander W. Charney, współautor badania i profesor nadzwyczajny psychiatrii, nauk genetycznych i genomicznych, neuronauki i neurochirurgii w Icahn Mount Sinai oraz współkierownik Living Brain Project. „Dzięki temu uzyskaliśmy dokładniejsze informacje na temat rozpowszechnienia i roli edycji A-do-I w ludzkim mózgu. Należy zauważyć, że nasze odkrycia nie negują, lecz dostarczają brakującego kontekstu dla wykorzystania tkanek mózgowych pośmiertnych w badaniu regulacji A-do-I. Zrozumienie tych różnic pomaga nam poprawić naszą wiedzę na temat funkcji mózgu i chorób przez pryzmat modyfikacji edycji RNA, co może potencjalnie prowadzić do lepszych podejść diagnostycznych i terapeutycznych”.

Zespół badawczy będzie dalej analizował dane dotyczące edycji RNA, aby lepiej zrozumieć ich implikacje i zidentyfikować potencjalne cele terapeutyczne w przypadku choroby Parkinsona. Rozszerzają także badania, aby uwzględnić nowe prace tej kohorty, które koncentrują się na ekspresji genów, proteomice i multiomice żywego mózgu.

„Wykorzystując unikalny, transdyscyplinarny charakter projektu Living Brain, możemy przekształcić najnowocześniejszą metodę opieki klinicznej, taką jak głęboka stymulacja mózgu, w platformę zapewniającą bezprecedensowy wgląd w biologię ludzkiego mózgu, która da początek nowym możliwościom terapeutycznym” – powiedział Brian Kopell , lekarz medycyny, współpierwszy autor badania, dyrektor Centrum Neuromodulacji na Mount Sinai i współprowadzący projekt Living Brain

Badania przedstawione w tym komunikacie prasowym zostały wsparte przez National Institute on Aging. Treść jest wyłączną odpowiedzialnością autorów i niekoniecznie odzwierciedla oficjalne poglądy National Institutes of Health.

O systemie opieki zdrowotnej Mount Sinai
Mount Sinai Health System to jeden z największych akademickich systemów medycznych w obszarze metropolitalnym Nowego Jorku, zatrudniający 48 000 pracowników w ośmiu szpitalach, ponad 400 przychodni, ponad 600 laboratoriów badawczych i klinicznych, szkołą pielęgniarstwa i wiodącą szkołą medycyny i studiów podyplomowych. Mount Sinai poprawia zdrowie wszystkich ludzi na całym świecie, podejmując najbardziej złożone wyzwania w zakresie opieki zdrowotnej naszych czasów – odkrywając i stosując nową naukę i wiedzę naukową; opracowywanie bezpieczniejszych i skuteczniejszych metod leczenia; kształcenie kolejnego pokolenia liderów i innowatorów medycznych; oraz wspieranie społeczności lokalnych poprzez zapewnianie wysokiej jakości opieki wszystkim, którzy jej potrzebują. Dzięki integracji szpitali, laboratoriów i szkół Mount Sinai oferuje kompleksowe rozwiązania w zakresie opieki zdrowotnej od urodzenia po geriatrię, wykorzystując innowacyjne podejścia, takie jak sztuczna inteligencja i informatyka, jednocześnie utrzymując potrzeby medyczne i emocjonalne pacjentów w centrum całego leczenia. System opieki zdrowotnej obejmuje około 9 000 lekarzy podstawowej i specjalistycznej opieki zdrowotnej oraz 11 niezależnych ośrodków joint venture w pięciu dzielnicach Nowego Jorku, Westchester, Long Island i Florydy. Szpitale w Systemie są konsekwentnie uszeregowane według Newsweek„Najlepsze inteligentne szpitale na świecie, najlepsze szpitale państwowe, najlepsze szpitale na świecie i najlepsze szpitale specjalistyczne” oraz Wiadomości ze Stanów Zjednoczonych i raport światowy„Najlepsze szpitale” i „Najlepsze szpitale dziecięce”. Szpital Mount Sinai znajduje się na Wiadomości ze Stanów Zjednoczonych i raport światowy® Nagroda Honorowa „Najlepsze Szpitale” na lata 2023-2024. Aby uzyskać więcej informacji, odwiedź stronę Znajdź Mount Sinai na Facebooku, Świergot i YouTubie.

###