W jednym z największych w historii badań interakcji gen-środowisko dotyczących czerwonego mięsa i raka jelita grubego, w ramach którego zbadano wpływ spożycia czerwonego mięsa na ryzyko raka u danej osoby w oparciu o jej genotyp, naukowcy zidentyfikowali dwa markery genetyczne, które mogą pomóc wyjaśnić związek między dwa i wyjaśnić, dlaczego u niektórych osób ryzyko raka jest wyższe.

Wcześniejsze badania wykazały, że częste spożywanie czerwonego i przetworzonego mięsa zwiększa ryzyko zachorowania na raka jelita grubego, ale dominujący mechanizm biologiczny nie został jeszcze ustalony. Zrozumienie procesu chorobowego i genów leżących u jego podstaw może pomóc naukowcom w opracowaniu lepszych strategii zapobiegania.

W nowym badaniu wspieranym przez Narodowy Instytut Zdrowia i prowadzonym przez USC Norris Comprehensive Cancer Center, część Keck School of Medicine na USC, przeanalizowano dane dotyczące spożycia czerwonego i przetworzonego mięsa od 29 842 osób chorych na raka jelita grubego i 39 635 osób zdrowych. Okazało się, że u osób spożywających więcej czerwonego lub przetworzonego mięsa ryzyko zachorowania na raka jelita grubego było odpowiednio o 30 i 40% wyższe.

Wykorzystując dane dotyczące całego genomu, naukowcy zidentyfikowali także dwa geny, HAS2 i SMAD7, które zmieniają poziom ryzyka nowotworu w oparciu o poziom spożycia czerwonego mięsa lub przetworzonego mięsa. Wyniki opublikowano w Epidemiologia raka, biomarkery i profilaktyka.

„Odkrycia te sugerują, że istnieje podgrupa populacji, która jest narażona na jeszcze większe ryzyko raka jelita grubego, jeśli je czerwone lub przetworzone mięso” – stwierdziła główna autorka, dr Mariana C. Stern, profesor nauk o populacji i zdrowiu publicznym i urologii, kierownik katedry badań nad rakiem Iry Goodmana i zastępca dyrektora ds. nauk populacyjnych w Kompleksowym Centrum Onkologii USC Norris.

„Pozwala nam to również rzucić okiem na potencjalny mechanizm stojący za tym ryzykiem, co możemy następnie sprawdzić w drodze badań eksperymentalnych”.

Naukowcy wykorzystali kombinację standardowych metod do określenia interakcji gen-środowisko, a także nowe podejście statystyczne opracowane w dziale biostatystyki w Keck School of Medicine przez współautorów dr Williama Jamesa Gaudermana, profesora populacji i nauki o zdrowiu publicznym, dr Juan Pablo Lewinger oraz dr Eric Kawaguchi, obaj adiunkci w dziedzinie nauk o populacji i zdrowiu publicznym oraz ich współpracownicy.

„Te najnowocześniejsze metody statystyczne i oprogramowanie pozwoliły nam zmaksymalizować wydajność podczas testowania interakcji gen-mięso w siedmiu milionach wariantów genetycznych” – powiedział Gauderman.

Ryzyko związane z mięsem czerwonym i przetworzonym

Do analizy włączono dane z 27 badań dotyczących ryzyka raka jelita grubego u osób pochodzenia europejskiego. Gauderman i dr Ulrike Peters, MPH, profesor i zastępca dyrektora wydziału nauk o zdrowiu publicznym w Fred Hutchinson Cancer Center w Seattle, zebrali dane z Genetics and Epidemiology of Colorectal Cancer Consortium, Colorectal Cancer Transdyscyplinarne Studium oraz Rejestr Rodziny Raka Jelita Grubego.

Najpierw zespół badawczy zharmonizował dane z różnych badań, aby stworzyć standardowe miary spożycia czerwonego mięsa (wołowiny, wieprzowiny i jagnięciny) oraz przetworzonego mięsa (bekon, kiełbaski, mielonki/delikatesy i hot dogi). Dla każdej kategorii obliczono porcję dzienną skorygowaną o wskaźnik masy ciała i podzielono uczestników na cztery grupy na podstawie poziomu spożycia czerwonego lub przetworzonego mięsa.

U osób spożywających najwięcej czerwonego mięsa ryzyko zachorowania na raka jelita grubego było o 30% wyższe; u osób spożywających najwięcej przetworzonego mięsa ryzyko było o 40% wyższe. Odkrycia te nie uwzględniają zmienności genetycznej, która może narażać niektóre osoby w populacji na większe ryzyko niż inne.

Genetyczne markery ryzyka nowotworu

Następnie na podstawie próbek DNA naukowcy zebrali dane dotyczące ponad siedmiu milionów wariantów genów obejmujących genom każdego uczestnika badania. Następnie przeprowadzili analizę interakcji genów i środowiska obejmującą cały genom, aby sprawdzić związek między spożyciem czerwonego mięsa a ryzykiem raka. Analizując każdą pozycję w genomie – znaną jako polimorfizm pojedynczego nukleotydu (SNP) – zapytali, czy posiadanie określonego wariantu genu zmienia ryzyko zachorowania na raka jelita grubego u osób, które jedzą więcej czerwonego mięsa.

W przypadku prawie każdego SNP w genomie odpowiedź brzmiała: nie. Niezależnie od tego, jaki wariant genu posiadała dana osoba, ryzyko zachorowania na raka w oparciu o spożycie czerwonego mięsa pozostało takie samo. Jednak w przypadku dwóch konkretnych SNP powiązanie uległo zmianie.

Stosując standardowe podejście do analizy statystycznej, badacze oznaczyli SNP rs4871179 na chromosomie 8 w pobliżu genu HAS2. Gen, będący częścią szlaku kodującego modyfikację białek wewnątrz komórek, w niektórych wcześniejszych badaniach powiązano z rakiem jelita grubego, ale nigdy ze spożyciem czerwonego mięsa.

Analiza wykazała, że ​​osoby z powszechnym wariantem genu HAS2 występującym u 66% populacji były o 38% bardziej narażone na ryzyko raka jelita grubego, jeśli spożywały najwięcej mięsa. Natomiast u osób z innym, rzadszym wariantem tego samego genu nie występowało zwiększone ryzyko zachorowania na raka, gdy jadły więcej czerwonego mięsa.

„Następnie wykorzystaliśmy nasze nowatorskie, dwuetapowe podejście do uczenia maszynowego, najpierw aby zidentyfikować wzorce między SNP, spożyciem czerwonego mięsa i nowotworami, a następnie skupiliśmy się na najbardziej obiecujących kombinacjach w naszych testach interakcji gen-środowisko” – powiedział Gauderman.

Ta metoda oznaczyła SNP rs35352860 na chromosomie 18, będącym częścią genu SMAD7. SMAD7 reguluje hepcydynę, białko powiązane z metabolizmem żelaza. Ponieważ czerwone i przetworzone mięso zawiera wysoki poziom żelaza hemowego, badacze wysuwają hipotezę, że różne warianty SMAD7 mogą zwiększać ryzyko raka, zmieniając sposób, w jaki organizm przetwarza żelazo.

„Rozregulowanie hepcydyny może prowadzić do zwiększonego wchłaniania żelaza, a nawet do jego przeciążenia wewnątrz komórek” – powiedział Stern.

Osoby posiadające dwie kopie najczęstszego wariantu genu SMAD7, występujące u około 74% populacji, były o 18% bardziej narażone na ryzyko raka jelita grubego, jeśli spożywały duże ilości czerwonego mięsa. Osoby posiadające tylko jedną kopię najpopularniejszego wariantu lub dwie kopie rzadziej występującego wariantu miały znacznie wyższe ryzyko raka – odpowiednio 35% i 46%.

„Odkrycia te sugerują, że różne warianty genetyczne mogą wiązać się z różnym ryzykiem zachorowania na raka jelita grubego u osób spożywających czerwone mięso i podkreślają możliwe wyjaśnienia rozwoju tej choroby” – powiedział Joel Sanchez Mendez, doktorant na wydziale populacji populacji Keck School of Medicine. i nauk o zdrowiu publicznym oraz współautorka badania.

Potrzeba więcej dowodów

Odkrycia ujawniają obiecujące nowe szczegóły dotyczące związku między spożyciem mięsa a rakiem jelita grubego, jednak Stern podkreśla, że ​​nie udowodniły one jeszcze związku przyczynowego dla tych wariantów genetycznych.

„To daje nam ważny materiał do myślenia” – stwierdziła. „Przeprowadzamy badania interakcji gen-środowisko, gdy wiemy, że istnieje wyraźny związek między narażeniem środowiskowym a chorobą, ale to, co dzieje się pomiędzy nimi, to wciąż czarna skrzynka”.

Następnie ona i jej współpracownicy mają nadzieję kontynuować badania eksperymentalne, które mogą dostarczyć mocniejszych dowodów na rolę rozregulowanego metabolizmu żelaza w rozwoju raka jelita grubego.