W eksperymentach na niespotykaną skalę badacze z Weill Cornell Medicine i National Institutes of Health odkryli nowe aspekty złożonej genetyki cukrzycy typu 2. Dzięki tym odkryciom i zapewnieniu szablonu dla przyszłych badań, badania te wspierają wysiłki mające na celu lepsze zrozumienie i ostateczne leczenie tej powszechnej choroby metabolicznej.

W poprzednich badaniach ogólnie badano wpływ poszczególnych genów. W badaniach opisanych 18 października w Cell Metabolism starszy współautor Shuibing Chen, profesor chirurgii rodziny Kilts w Weill Cornell Medicine, współpracujący ze starszym współautorem dr Francisem Collinsem, starszym badaczem w Center for Precision Health Research w Narodowy Instytut Badań nad Genomem Ludzkim należący do Narodowych Instytutów Zdrowia Stanów Zjednoczonych przyjął bardziej kompleksowe podejście. Wspólnie przyjrzeli się udziałowi 20 genów w jednym wysiłku.

„Bardzo trudno uwierzyć, że wszystkie te geny związane z cukrzycą działają niezależnie od siebie” – powiedział Chen. Korzystając z kombinacji technologii, zespół zbadał skutki wyłączenia każdej z nich. Porównując konsekwencje dla zachowania komórek i genetyki, stwierdziła, „znaleźliśmy kilka wspólnych tematów”.

Podobnie jak w przypadku innych typów cukrzycy, cukrzyca typu 2 występuje, gdy poziom cukru we krwi jest zbyt wysoki. W cukrzycy typu 2 dzieje się tak częściowo dlatego, że wyspecjalizowane komórki trzustki, zwane komórkami β, nie wytwarzają wystarczającej ilości insuliny – hormonu, który nakazuje komórkom pobieranie cukru z krwi w celu wykorzystania go jako źródła energii. Z biegiem czasu wysoki poziom cukru we krwi uszkadza tkanki i powoduje inne problemy, takie jak choroby serca i nerek. Według Amerykańskiego Centrum Kontroli i Zapobiegania Chorobom u prawie 9% dorosłych w Stanach Zjednoczonych zdiagnozowano cukrzycę typu 2.

Zarówno czynniki genetyczne, jak i środowiskowe, takie jak otyłość i przewlekły stres, mogą zwiększać ryzyko jej wystąpienia. Jednak ocena roli samych czynników genetycznych to ogromny projekt. Do tej pory naukowcy zidentyfikowali ponad 290 miejsc w genomie, w których zmiany w DNA mogą zwiększać prawdopodobieństwo rozwoju choroby. Niektóre z tych lokalizacji należą do znanych genów, ale większość znajduje się w regionach regulujących ekspresję pobliskich genów.

W ramach nowych badań zespół skupił się na 20 genach wyraźnie zidentyfikowanych jako czynniki odpowiedzialne. Rozpoczęli swoje badania od użycia systemu edycji genów CRISPR-Cas9 w celu wyłączenia tych genów, pojedynczo, w 20 zestawach identycznych komórek macierzystych.

Te komórki macierzyste miały potencjał do wytworzenia dowolnego rodzaju dojrzałych komórek, ale badacze nakłonili je, aby stały się komórkami β wytwarzającymi insulinę. Następnie zbadali wpływ utraty każdego genu na pięć cech związanych z produkcją insuliny i zdrowiem komórek β. Udokumentowali także towarzyszące zmiany w ekspresji genów i dostępności DNA do ekspresji.

Aby zrozumieć ogromną ilość zebranych danych, zespół opracował własne modele obliczeniowe do ich analizy, co doprowadziło do kilku odkryć: Porównując wpływ wszystkich 20 mutacji na komórki β, zidentyfikowano cztery dodatkowe geny, każdy reprezentujący inną nowo odkryta ścieżka przyczyniająca się do produkcji insuliny. Odkryli również, że z pierwotnych 20 genów tylko jeden, zwany HNF4A, przyczynił się do powstania wszystkich pięciu cech, najwyraźniej pełniąc rolę głównego kontrolera regulującego aktywność innych genów. W jednym konkretnym przykładzie wyjaśnili, w jaki sposób niewielka zmienność zlokalizowana w przestrzeni między genami przyczynia się do ryzyka cukrzycy, zakłócając zdolność HNF4A do regulowania pobliskich genów.

Ostatecznie to badanie i inne im podobne mogą przynieść korzyści pacjentom, powiedział Collins. „Musimy zrozumieć wszystkie związane z tym czynniki genetyczne i środowiskowe, abyśmy mogli skuteczniej zapobiegać cukrzycy i opracowywać nowe pomysły na skuteczne jej leczenie”.

Collins i Chen zauważają, że ich podejście może mieć znaczenie nie tylko w przypadku cukrzycy, ale także w przypadku innych powszechnych chorób, takich jak choroba Alzheimera, Parkinsona i Leśniowskiego-Crohna, na które wpływa wiele czynników genetycznych.

Prace opisane w tym newsroomie były częściowo wspierane przez Narodowy Instytut Zdrowia Stanów Zjednoczonych, Narodowy Instytut Cukrzycy oraz Chorób Trawiennych i Nerek oraz Amerykańskie Stowarzyszenie Diabetologiczne.

Wielu lekarzy i naukowców z Weill Cornell Medicine utrzymuje relacje i współpracuje z organizacjami zewnętrznymi, aby wspierać innowacje naukowe i zapewniać fachowe wskazówki. Instytucja podaje te ujawnienia do wiadomości publicznej, aby zapewnić przejrzystość. Aby uzyskać te informacje, zobacz profil Shuibing Chen.

Wynne Parry jest niezależnym pisarzem w Weill Cornell Medicine.