Jeśli należysz do prawie 25 procent osób z wariantem genu znanym jako APOE4, masz ponadprzeciętne ryzyko zachorowania na chorobę Alzheimera. Chociaż naukowcy od dawna wiedzą, że APOE4 prowadzi do zmian w mózgu, które mogą przyczyniać się do demencji, dokładny mechanizm tego efektu pozostaje niejasny.

Teraz naukowcy z Gladstone Institutes odkryli, że neurony wytwarzające APOE4 uwalniają immunologiczną cząsteczkę sygnalizacyjną zwaną HMGB1 ze znacznie większą szybkością niż neurony wytwarzające inne warianty APOE. Po uwolnieniu HMGB1 aktywuje mózgowe komórki odpornościowe zwane mikroglejem, które następnie wywołują stan zapalny i zwyrodnienie neuronów.

Jak opisano w ich badaniu opublikowanym niedawno w Raporty komórkowe, Kiedy badacze zablokowali uwalnianie HMGB1 mieszaniną dwóch eksperymentalnych leków, mysie modele wytwarzające APOE4 i inne czynniki powodujące demencję wykazały znacznie mniejszą aktywację mikrogleju i neurodegenerację w mózgu.

„Byliśmy bardzo zaskoczeni i podekscytowani, że ukierunkowanie na ten szlak prowadzi do tak silnej ochrony przed neurodegeneracją wywołaną APOE4” – ​​mówi badacz z Gladstone, doktor medycyny Yadong Huang, główny autor nowego badania, a także profesor neurologii i patologii na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Francisco. „Pomaga odpowiedzieć na zadawane od dawna pytania w tej dziedzinie dotyczące roli zapalenia układu nerwowego wywołanego APOE4 w chorobie Alzheimera, a także wskazuje nowe sposoby leczenia tej choroby”.

Co jest pierwsze: neurodegeneracja czy zapalenie?

W mózgu choroba Alzheimera wywiera różnorodny wpływ na różne typy komórek. Do zmian związanych z chorobą zalicza się akumulację białek tau i amyloidu, aktywację mikrogleju w celu wywołania stanu zapalnego oraz zwyrodnienie i ostateczną śmierć neuronów. Naukowcy nie byli jednak pewni, który z nich wyzwala pozostałe.

„Możliwe, że najpierw ulegają degeneracji neurony, co powoduje aktywację mikrogleju” – mówi Huang. „Ale może się też zdarzyć, że najpierw aktywuje się mikroglej, a następnie wywołuje neurodegenerację”.

Aby odpowiedzieć na to pytanie: kura czy jajko, zespół Huanga zbadał aktywację mikrogleju w kontekście APOE4, który od dawna badano jako główny czynnik ryzyka genetycznego choroby Alzheimera.

APOE4 jest jedną z trzech wersji genu APOE. Osoby z jedną kopią genu APOE4 (prawie jedna czwarta wielu populacji) są 3,5 razy bardziej narażone na rozwój choroby Alzheimera niż osoby z bardziej powszechną wersją, APOE3. U osób z dwiema kopiami APOE4 (około 3 procent populacji) ryzyko jest 12-krotnie zwiększone.

Huang i współpracownicy, w tym dr Nicole Koutsodendris, była absolwentka laboratorium Huanga i główna autorka nowego badania, zadali pytanie, czy neurony z wariantem APOE4 wytwarzają jakiekolwiek cząsteczki sygnalizacyjne zdolne do aktywacji mikrogleju. Szybko natknęli się na cząsteczkę immunologiczną HMGB1, o której wiadomo, że wywołuje silną reakcję zapalną w przypadku niektórych nowotworów i infekcji.

We wczesnych eksperymentach naukowcy sprawdzali, gdzie znajduje się cząsteczka HMGB1 w neuronach w mózgach modeli myszy z chorobą Alzheimera niosących warianty APOE3 lub APOE4.

„Zaobserwowaliśmy naprawdę uderzające wzory” – mówi Koutsodendris. „Kiedy neurony z APOE4 zostały wystawione na stres, HMGB1 przemieszczał się z jądra do cytoplazmy komórek, a następnie był uwalniany do przestrzeni na zewnątrz komórki, podczas gdy w neuronach z APOE3 HMGB1 pozostawał wewnątrz jądra”.

Dodatkowe badania na modelach mysich wykazały, że selektywne usuwanie APOE4 z neuronów zatrzymuje uwalnianie HMGB1 z neuronów, wzmacniając powiązanie między neuronalnym APOE4 a uwalnianiem HMGB1.

Wskazywanie nowego celu leku

Na koniec naukowcy zbadali wpływ dwóch eksperymentalnych leków blokujących uwalnianie HMGB1. Wykazali, że mieszanina obu leków zmniejsza aktywację mikrogleju i rozwój neurodegeneracji w „mysich modelach związanych z demencją wytwarzających APOE4”.

„To był bardzo wyraźny wynik: blokując wyjście HMGB1 z neuronów, chronisz te myszy przed wieloma różnymi aspektami patologii choroby Alzheimera” – mówi Huang.

APOE4 ma również inny wpływ na neurony, ale na podstawie swoich odkryć naukowcy stawiają hipotezę, że bez aktywacji mikrogleju te inne efekty nie wystarczą, aby przyczynić się do neurodegeneracji. Dlatego Huang i jego zespół uważają, że leki ukierunkowane na HMGB1 można ostatecznie zastosować w zapobieganiu lub leczeniu choroby Alzheimera związanej z APOE4.

„Te małe cząsteczki były już poddawane próbom klinicznym dotyczącym innych chorób, więc potencjalnie mogą szybko przejść do badań nad chorobą Alzheimera” – mówi Huang. „Ale kontynuujemy także nasze badania i odkrywamy inne sposoby, w tym nowe leki, które mogłyby być ukierunkowane na HMGB1, jego uwalnianie z neuronów i jego wpływ na mikroglej”.