Usunięcie genetycznego czynnika ryzyka z neuronów zmniejsza patologiczne objawy choroby Alzheimera u myszy, wynika z badań finansowanych przez NIA. Wyniki, opublikowane w Starzenie się przyrodysugerować, że działalność tzw APOE ε4 gen w neuronach sprzyja rozwojowi choroby Alzheimera.

Niektóre geny mogą zwiększać ryzyko rozwoju demencji, w tym choroby Alzheimera. Jednym z dobrze znanych genów wpływających na ryzyko choroby Alzheimera jest apolipoproteina E (APOE) gen. APOE występuje w kilku postaciach, zwanych allelami. The APOE ε4 allel jest znany jako najsilniejszy genetyczny czynnik ryzyka choroby Alzheimera, ale jak to zrobić zwiększa ryzyko choroby u danej osoby, nie jest dobrze poznane. Niektóre badania sugerują, że aktywność APOE ε4 w astrocytach, rodzaju komórek glejowych, odgrywa rolę w uszkadzaniu mózgu.

W tym badaniu zespół badawczy z Gladstone Institutes zbadał aktywność genu w neuronach, komórkach wysyłających sygnały w całym układzie nerwowym. Korzystając z inżynierii genetycznej, naukowcy usunęli APOE ε4 gen z neuronów myszy, które już nosiły chorobotwórczy wariant tau, białka, które często tworzy szkodliwe sploty w mózgach osób z chorobą Alzheimera.

Usuwanie APOE ε4 gen z neuronów odwrócił większość uszkodzeń obserwowanych normalnie w mózgach myszy z patologicznym wariantem tau. Na przykład usunięcie neuronu APOE ε4 gen zmniejszył śmierć komórek i rozprzestrzenianie się splotów w hipokampie, regionie mózgu często uszkadzanym przez chorobę Alzheimera. Choroba obejmuje również utratę mieliny, izolacji wokół nerwów, która pomaga im wysyłać sygnały między sobą. Utrata neuronów APOE ε4 zwiększyło obecność ochronnych, mielinizujących komórek do poziomów obserwowanych w mózgach zdrowych myszy kontrolnych.

Podobnie, usuwanie neuronów APOE ε4 zmniejszyły wygląd „reaktywnych” komórek glejowych do poziomów obserwowanych w mózgach myszy kontrolnych. W zdrowym mózgu jedną z ról komórek glejowych jest wspieranie neuronów. W chorobie Alzheimera komórki te mogą stać się niezdrowe i reaktywne, co przyczynia się do neurodegeneracji.

Naukowcy zaobserwowali podobny trend, analizując aktywność genetyczną populacji komórek mózgowych związanych z chorobą. Stwierdzili, że usunięcie APOE ε4 gen w neuronach przesunął aktywność genetyczną kilku typów komórek mózgowych ze stanu uszkadzającego do ochronnego.

Badanie to dostarcza nowych informacji na temat potencjalnych celów terapeutycznych dla APOE ε4związane z chorobą Alzheimera i pomaga zilustrować, w jaki sposób APOE ε4 bierze udział w wielu cechach choroby. Potrzeba więcej badań, aby lepiej zrozumieć APOE ε4rolę w chorobie Alzheimera.

Badania te były częściowo wspierane przez granty NIA R01AG071697, P01AG073082, R01AG061150, F31AG074672 i F31AG074690.

Działania te odnoszą się do etapu 2.E wdrożenia badań nad chorobą Alzheimera i pokrewnymi demencjami NIH, „Tworzenie interdyscyplinarnych programów badawczych mających na celu zrozumienie integracyjnej fizjologii APOE i jej wpływu farmakogenetycznego na różne interwencje farmakologiczne i niefarmakologiczne”.

Odniesienie: Koutsodendris N. i in. Usunięcie neuronalnego APOE Ε4 chroni przed glejozą, w której pośredniczy tau, neurodegeneracją i deficytami mieliny. Starzenie się przyrody. 2023;3:275-296. doi.org/10.1038/s43587-023-00368-3.