Naukowcy z Pacific Northwest Research Institute (PNRI) i współpracujących instytucji dokonali odkrycia, które może znacznie pogłębić naszą wiedzę na temat zaburzeń genomicznych. Ich najnowsze badanie opublikowane w czasopiśmie Genomika komórkowaujawnia, w jaki sposób specyficzne rearanżacje DNA zwane odwróconą trójplikacją przyczyniają się do rozwoju różnych chorób genetycznych.

Zaburzenia genomowe występują, gdy w DNA zachodzą zmiany lub mutacje, które zakłócają normalne funkcje biologiczne. Mogą one prowadzić do szeregu problemów zdrowotnych, w tym opóźnień rozwojowych i problemów neurologicznych. Jeden typ złożonej mutacji DNA obejmuje strukturę znaną jako duplikacja-potrójność/inwersja-duplikacja (DUP-TRP/INV-DUP). W badaniu tym szczegółowo zbadano, w jaki sposób powstają te złożone zmiany i ich wpływ na zdrowie człowieka.

Zespół badawczy, kierowany przez zastępcę badacza PNRI dr Cláudię Carvalho, współpracował z jej kolegami z laboratorium, głównym autorem badania Christopherem Grochowskim z laboratorium Jamesa R. Lupskiego w Baylor College of Medicine i innymi naukowcami do analizy DNA 24 osób z odwróconymi potrójnymi powtórzeniami.

Odkryli, że te rearanżacje są spowodowane zmianą segmentów matryc DNA podczas procesu naprawy. Zwykle mechanizmy naprawy DNA wykorzystują nieuszkodzoną nić komplementarną jako matrycę do dokładnej naprawy uszkodzonego DNA. Czasami jednak podczas naprawy mechanizm naprawczy może przypadkowo przełączyć się na inną, ale podobną sekwencję w innym miejscu genomu.

Przełączniki te zachodzą w parach odwróconych powtórzeń – odcinków DNA, które są swoimi lustrzanymi odbiciami. Odwrócone powtórzenia mogą dezorientować mechanizm naprawczy, prowadząc do użycia niewłaściwego szablonu, co może zakłócić normalne funkcjonowanie genu i przyczynić się do zaburzeń genetycznych.

1. Różnorodność strukturalna: badanie wykazało, że te odwrócone potrójne replikacje generują zaskakującą różnorodność zmian strukturalnych w genomie, co może prowadzić do różnych skutków zdrowotnych.
2. Wpływ dawkowania genów: Te rearanżacje mogą zmienić liczbę kopii niektórych genów, co jest znane jako dawkowanie genów. Prawidłowa liczba kopii genów jest kluczowa dla prawidłowego rozwoju i funkcjonowania człowieka. Zmiany w dawkowaniu genów mogą powodować choroby, takie jak zespół duplikacji MECP2, rzadkie zaburzenie neurorozwojowe.
3. Mapowanie punktów przerwania: korzystając z zaawansowanych technik sekwencjonowania DNA, naukowcy zidentyfikowali dokładne lokalizacje, w których te segmenty DNA zmieniają szablony, co prowadzi do zmienionej liczby genów, w tym MECP2.

Naukowcy z dr Carvalho i Baylor po raz pierwszy zaobserwowali tę patogenną strukturę genomową w 2011 r. podczas badania zespołu duplikacji MECP2. Dopiero niedawno, wraz z pojawieniem się technologii sekwencjonowania o długim odczycie, możliwe stało się szczegółowe zbadanie, w jaki sposób powstaje on w genomie.

„To badanie rzuca światło na zawiłe mechanizmy kierujące rearanżacjami genetycznymi i ich głęboki wpływ na rzadkie choroby” – powiedział dr Carvalho, główny naukowiec PNRI zajmujący się badaniem. „Odkrywając te złożone struktury DNA, otwieramy nowe możliwości zrozumienia genetycznych przyczyn rzadkich chorób i opracowania ukierunkowanych terapii poprawiających wyniki pacjentów”.

Odkrycia te znajdują zastosowanie w kolejnym badaniu prowadzonym przez lekarza medycyny Davuta Pehlivana z firmy Baylor, mającym na celu zbadanie, w jaki sposób złożone struktury genomowe wpływają na cechy kliniczne zespołu duplikacji MECP2 i ich wpływ na ukierunkowane podejścia terapeutyczne.

Dostarczone przez Instytut Badawczy Pacific Northwest