Zespół badawczy z Monachium stworzył algorytm, który sześć razy dokładniej niż poprzednie modele przewiduje wpływ mutacji genetycznych na powstawanie RNA. Dzięki temu genetyczne przyczyny rzadkich chorób dziedzicznych i raka można teraz dokładniej określić. Badanie zostało opublikowane w czasopiśmie „Nature Genetics.

Zmiany w sekwencji genetycznej są stosunkowo powszechne i dotyczą jednego na tysiąc nukleotydów w ludzkim genomie. W rzadkich przypadkach zmiany te mogą skutkować wadliwymi RNA, a tym samym niefunkcjonalnymi białkami. W wyniku tego poszczególne narządy mogą stać się dysfunkcyjne. Jeśli podejrzewa się rzadką chorobę, wspomagane komputerowo programy diagnostyczne mogą pomóc w badaniu możliwych przyczyn genetycznych. W szczególności genom można analizować za pomocą algorytmów w celu ustalenia, czy istnieje związek między rzadkimi odmianami genetycznymi a dysfunkcjami w określonych częściach ciała. Interdyscyplinarny projekt badawczy

Pod kierownictwem Juliena Gagneura, profesora obliczeniowej medycyny molekularnej na Uniwersytecie Technicznym w Monachium (TUM) i lidera grupy badawczej obliczeniowej medycyny molekularnej w Helmholtz w Monachium, interdyscyplinarny zespół z wydziałów informatyki i medycyny opracował nowy model, który jest lepszy niż jego poprzednicy w przewidywaniu, które zmiany DNA doprowadzą do nieprawidłowo utworzonego RNA. „W przypadku około połowy naszych pacjentów można postawić wiarygodną diagnozę przy użyciu uznanych metod analizy DNA” – powiedział dr Holger Prokisch, współautor badania i lider grupy Instytutu Genetyki Człowieka w TUM i Helmholtz w Monachium. „Co do reszty, potrzebujemy modeli, które poprawią nasze przewidywania. Nasz nowo opracowany algorytm może wnieść do tego istotny wkład”.

Model koncentruje się na splicingu W swoich badaniach naukowcy wzięli pod uwagę wariacje genetyczne, które wpływają na proces konwersji DNA w RNA i ostatecznie na tworzenie białek w sposób specyficzny dla tkanki. Skoncentrowano się na splicingu – procesie zachodzącym w komórkach, w którym RNA jest cięte w taki sposób, że instrukcje budowy białka można później odczytać. Jeśli występuje zmienność w DNA, proces ten może zostać zakłócony i skutkować odcięciem zbyt dużej lub zbyt małej ilości RNA. Uważa się, że błędy w procesie splicingu są jedną z najczęstszych przyczyn nieprawidłowego tworzenia białek i chorób dziedzicznych.

Znacznie większa precyzja niż w poprzednich badaniach Zespół wykorzystuje istniejące zestawy danych, aby móc sformułować stwierdzenia dotyczące możliwych powiązań między zmiennościami genetycznymi a dysfunkcjami splicingu w określonych tkankach. Te zestawy danych zawierają próbki DNA i RNA z 49 tkanek od 946 osób.

W porównaniu z poprzednimi badaniami, zespół początkowo przeanalizował każdą próbkę, aby sprawdzić, czy iw jakim stopniu nieprawidłowy splicing wynikający ze zmienności DNA ogólnie objawia się dysfunkcjami splicingu w niektórych tkankach. Na przykład białko może być istotne dla określonych obszarów serca, podczas gdy może nie pełnić żadnej funkcji w mózgu. „W tym celu stworzyliśmy specyficzną dla tkanki mapę splicingu, na której określiliśmy ilościowo, które miejsca na RNA są ważne dla splicingu w danej tkance. Dzięki naszemu podejściu byliśmy w stanie ograniczyć nasz model do biologicznie istotnych kontekstów. Skóra i próbki krwi, których użyliśmy, umożliwiły nam wyciągnięcie wniosków na temat trudno dostępnych tkanek, takich jak mózg czy serce” – powiedział Nils Wagner, główny autor badania i doktorant w Katedrze Obliczeniowej Medycyny Molekularnej na TUM.

W analizie uwzględniono każdy gen z co najmniej jednym rzadkim wariantem genetycznym, który jest istotny dla tworzenia białek. Oprócz sekcji kodujących białka na RNA istnieją sekcje, które są ważne dla innych procesów zachodzących w naszych komórkach. Nie zostały one uwzględnione w badaniu. Doprowadziło to do zbadania łącznie prawie 9 milionów rzadkich wariantów genetycznych. „Dzięki naszemu nowo opracowanemu modelowi byliśmy w stanie sześciokrotnie zwiększyć precyzję przewidywania nieprawidłowego splicingu w porównaniu z poprzednimi modelami. Przy wycofaniu na poziomie 20 proc., poprzednie algorytmy osiągnęły precyzję na poziomie 10 proc. 60 procent przy tym samym wycofaniu”, powiedział prof. Julien Gagneur.

Precyzja i przypominanie to podstawowe metryki do prognozowania skuteczności modeli. Precyzja wskazuje, ile wariacji genetycznych przewidywanych przez model faktycznie prowadzi do nieprawidłowego splicingu. Wycofanie pokazuje, ile wariacji genetycznych i mutacji, które prowadzą do nieprawidłowego splicingu, jest odtwarzanych przez model. „Osiągnęliśmy tak duży postęp w precyzji, patrząc na proces splicingu w sposób specyficzny dla tkanki i stosując bezpośrednie pomiary splicingu z łatwo dostępnych tkanek, takich jak krew lub komórki skóry, w celu przewidywania błędów splicingu w niedostępnych tkankach, takich jak serce lub mózg” – powiedział prof. Julien Gagneur. (ANI)

(Ta historia nie została zredagowana przez personel Devdiscourse i jest generowana automatycznie z konsorcjalnego źródła.)