Skóra jest prawdopodobnie największym i jednym z najbardziej wszechstronnych organów ciała. Zapewniając fizyczną barierę, chroni nasz organizm przed atakami środowiskowymi. Melanina – naturalny pigment wytwarzany przez wyspecjalizowane komórki skóry zwane „melanocytami” – chroni nasz organizm przed szkodliwym działaniem promieniowania ultrafioletowego (UV). Promieniowanie UV jest odpowiedzialne za uszkodzenia DNA, mutacje genetyczne, a także może prowadzić do wystąpienia raka skóry. Czynnik 3 związany z NF-E2 lub „Nrf3”, znany czynnik transkrypcyjny lub białko zaangażowane w proces przekształcania DNA w RNA, występuje obficie w warstwie podstawnej naskórka. Jednak jego dokładna rola w produkcji melaniny pozostaje w dużej mierze nieuchwytna.

Dr Tsuyoshi Waku i jego koledzy z Laboratorium Kodu Genetycznego Wydziału Nauk Przyrodniczych i Medycznych oraz Wyższej Szkoły Nauk Przyrodniczych i Medycznych Uniwersytetu Doshisha w Japonii niedawno odkryli mechanizm melanogenezy, w którym pośredniczy Nrf3. Za pomocą in vitro eksperymentów zespół badawczy wykazał, że Nrf3 koordynuje produkcję melaniny, regulując dwa kluczowe procesy: makropinocytozę – pochłanianie i pobieranie dużych ilości płynów i błon – oraz autofagię – recykling starych, uszkodzonych, nieprawidłowych składników komórek poprzez kontrolowany rozpad komórek. W tym celu naukowcy wygenerowali mysie komórki melanocytów złośliwych (czerniaka) B16F10 z nadekspresją Nrf3 lub wyczerpały gen w normalnych ludzkich komórkach melanocytów (NHEM) i przeprowadzili serię dobrze kontrolowanych eksperymentów. To badanie zostało udostępnione online 30 grudnia 2022 r. i opublikowane w tomie 32, numer 1 czasopisma Raporty komórkowe 31 stycznia 2023 r.

Główny autor badania, dr Waku, profesor nadzwyczajny na Uniwersytecie Doshisha, „To badanie melanogenne rozpoczęło się nieoczekiwanie. Zbadanie wpływu Nrf3 na przeżycie i wzrost komórek czerniaka. Wygenerowaliśmy komórki czerniaka ze stabilną ekspresją Nrf3 i przypadkowo odkryliśmy pozytywny wpływ Nrf3 na melanogenezę”.

Współautorzy, Sota Nakata, Haruka Masuda i Haruna Sumi, studenci Uniwersytetu Doshisha, odkryli, że Nrf3 reguluje w górę ekspresję genów podstawowych czynników melanogennych, w tym Mitf, Tyr, Tyrp1, Pmel i Oca2, w odpowiedzi na egzogenne i endogenne induktory produkcja melaniny, forskolina (Fsk) i αMSH. Co więcej, odkryli, że Nrf3 indukuje również ekspresję genu Cln3, czynnika związanego z autofagosomem, dla wychwytu prekursorów melaniny przez makropinocyty. Ponadto zidentyfikowali dwa geny związane z autofagią, na które kierował Nrf3, tj. Ulk2 oraz Gabarapl2które przyczyniają się do pobierania prekursorów melaniny i tworzenia melanosomów – wyspecjalizowanych organelli odpowiedzialnych za syntezę, magazynowanie i transport melaniny.

Mówi współautor, Ayaka Wada, student Doshisha University, „Wykazaliśmy, że Fsk lub αMSH indukowały produkcję melaniny w komórkach B16F10 lub NHEM w sposób zależny od Nrf3. Nasze wyniki immunoblottingu i barwienia immunologicznego sugerują, że w odpowiedzi na Fsk Nrf3 przemieszcza się z błony ER do jądra, gdzie indukuje produkcję melaniny i tworzenie melanosomów”. Zgadzają się z tym Iori Aketa i Shuuhei Hirose, również studenci uniwersytetu i współautorzy badania.

W rzeczywistości naukowcy odkryli również, że Nrf3 wyzwala recykling tkanek skóry, ułatwiając autolizosomalną degradację melanosomów. Ponadto zespół wykazał, że αMSH – hormon stymulujący melanocyty – powoduje aktywację Nrf3 i późniejsze tworzenie melaniny, podczas gdy nelfinawir, inhibitor proteazy HIV-1, hamuje tworzenie melaniny za pośrednictwem Nrf3.

Dr Waku entuzjastycznie dodaje: „Odkrycia te wykazały fizjologiczną rolę Nrf3 w kaskadzie melanogenezy, poprzez regulację dynamiki błony komórkowej i obwodu melanogennego rdzenia, a także potencjał terapeutyczny nelfinawiru w stanach hiperpigmentacji skóry”.

Naukowcy mają nadzieję, że ich nowatorskie odkrycia zainteresują nie tylko innych naukowców, ale także firmy kosmetyczne i farmaceutyczne zajmujące się badaniami nad pigmentacją.

Profesor Akira Kobayashi, główny badacz Laboratorium Kodu Genetycznego na Uniwersytecie Doshisha, podsumowuje: „Naszym podstawowym celem badawczym jest wyjaśnienie rakotwórczego działania Nrf3. Badanie to sugeruje możliwość patofizjologicznej korelacji między produkcją melaniny za pośrednictwem Nrf3 a złośliwością czerniaka”.

Melanina działa jak naturalny filtr przeciwsłoneczny. Jednak jego nadmierna produkcja powoduje melasa, plamy starcze i piegi. Chociaż dalsze badania wydają się uzasadnione, badanie wydaje się ustalać prawdopodobny związek między nadprodukcją melaniny a rakiem skóry.

O dr Tsuyoshi Waku z Uniwersytetu Doshisha w Japonii
Dr Tsuyoshi Waku pracuje jako profesor nadzwyczajny na Wydziale Nauk Przyrodniczych i Medycznych oraz Wyższej Szkole Nauk Przyrodniczych i Medycznych Uniwersytetu Doshisha w Japonii. Uzyskał stopień doktora. z Uniwersytetu Osaka w Japonii. Grupa badawcza dr Waku prowadzi przede wszystkim badania z zakresu ekspresji genów, rozwoju nowotworów, transkrypcji, translacji, degradacji białek, metabolizmu tłuszczów, mikrośrodowiska nowotworowego oraz odporności na nowotwory. Dr Waku ma na swoim koncie ponad 35 publikacji. Jego prace były publikowane w renomowanych czasopismach, takich jak Cell Reports, iScience oraz Molecular and Cellular Biology.

Informacje o finansowaniu
Badanie to było częściowo finansowane z dotacji na badania naukowe (C) (19K07650 i 22K07219 dla Tsuyoshi Waku); grant z Fundacji Inamori (dla Tsuyoshi Waku); stypendium z japońskiej Fundacji Promocji Nauki i Technologii Materiałowej (dla Tsuyoshi Waku); dotacja na badania naukowe (B) (20H03549 dla Tsuyoshi Waku, 20H04135 dla Akira Kobayashi); dotacja pomocowa na trudne badania (eksploracyjne) (21K19743 dla Akira Kobayashi); oraz dotacja z Mitsubishi Foundation (dla Akiry Kobayashiego); dotacja pomocowa dla stypendystów JSPS (20J20194 dla Shuuhei Hirose)

Kontakt z mediami:
Organizacja Inicjatyw Badawczych i Rozwoju
Uniwersytet Doshisha
Kyotanabe, Kioto 610-0394, JAPONIA
E-mail: jt-ura@mail.doshisha.ac.jp