Padaczka dotyka około 1 na 26 osób, a jej najczęstsza postać, znana jako padaczka skroniowa (TLE), często nie może być odpowiednio leczona lekami przeciwdrgawkowymi. Pacjenci z tą postacią padaczki mogą wymagać neurochirurgii w celu złagodzenia napadów. Pochodzenie i postęp choroby nie są dobrze poznane i nie jest jasne, czy mutacje genetyczne mogą przyczyniać się do TLE. Nowe badanie przeprowadzone przez badaczy z Mass General Brigham, we współpracy z kolegami z Boston Children’s Hospital, rzuca nowe światło na rolę mutacji somatycznych w TLE -; Zmiany DNA, które występują po zapłodnieniu -; i sugeruje potencjał wykorzystania istniejących terapii przeciwnowotworowych do leczenia TLE, który jest oporny na leki przeciwpadaczkowe. Ich wyniki publikuje m.in JAMA Neurologia.

Mutacje somatyczne są prawdopodobnie niedocenianą i istotną przyczyną chorób neurologicznych, zwłaszcza padaczki. Jako epileptolog, który w mojej praktyce klinicznej koncentruje się na genetyce padaczki, zakładam, że wszystkie przypadki padaczki mają podłoże genetyczne, dopóki nie zostanie udowodnione, że jest inaczej. Odkrywamy coraz więcej nowych ścieżek genetycznych w padaczce, co jest ważne, ponieważ naszym celem jest oferowanie bardziej specyficznych, ukierunkowanych terapii dla poszczególnych pacjentów i oferowanie wskazówek, kto odniesie korzyść z jednego leczenia, a kto z drugiego”.

Sattar Khoshkhoo, MD, współ-pierwszy autor, Department of Neurology at Brigham and Women’s Hospital, członek-założyciel systemu opieki zdrowotnej Mass General Brigham

„Nasze wyniki dostarczają pierwszego solidnego wglądu w tę najczęstszą postać padaczki u dorosłych” – powiedział starszy autor Christopher Walsh z Boston Children’s Hospital. „To pokazuje, że epilepsja, która zwykle nie jest dziedziczona, może być nadal genetyczna w swoim mechanizmie. A specyficzna ścieżka genetyczna, którą zidentyfikowaliśmy, RAS/MAPK, otwiera zupełnie nową drogę możliwości terapeutycznych, ponieważ leki przeciwnowotworowe ukierunkowane na tę ścieżkę mogą mają nieoczekiwane zastosowania w epilepsji”.

Aby odkryć mutacje somatyczne, Khoshkhoo i współpracownicy przeprowadzili genetyczne badanie asocjacyjne, analizując DNA z próbek tkanki mózgowej pobranych od 105 pacjentów z padaczką i 30 osób z grupy kontrolnej w latach 1988-2019. Zespół zsekwencjonował części genomu kodujące białka (cały egzom sekwencjonowanie) i przyjrzał się określonym miejscom w genomie (sekwencjonowanie panelu genów), przy czym każdy region genomu był sekwencjonowany średnio ponad 500 razy.

Zespół zidentyfikował 11 mutacji somatycznych, które zostały wzbogacone w hipokampie, regionie mózgu, z którego zazwyczaj pochodzą napady padaczkowe, u 11 pacjentów z TLE opornym na leczenie. Wszystkie z 11 mutacji oprócz jednej były połączone z określonym szlakiem genetycznym znanym jako szlak RAS/MAPK. To odkrycie jest szczególnie ważne, ponieważ opracowano kilka leków przeciwnowotworowych ukierunkowanych na szlak RAS/MAPK. Jeśli wyniki badania zostaną potwierdzone i zatwierdzone, takie leki będą mogły zostać przetestowane pod kątem leczenia TLE. Oprócz zasugerowania potencjalnej ścieżki leczenia, odkrycia mogą również pomóc w podejmowaniu decyzji dotyczących leczenia pacjentów, którzy mają lub nie są nosicielami tych mutacji somatycznych.

„Ta praca jest ekscytująca, ponieważ identyfikuje potencjalne cele leków, które można modulować za pomocą zmodyfikowanych, zatwierdzonych przez FDA środków przeciwnowotworowych. Sugeruje to potencjał racjonalnego, precyzyjnego leczenia medycznego problemu, który obecnie leczymy poprzez usunięcie znacznej części płata skroniowego w neurochirurgii” — powiedział dr n. med. Kristopher Kahle, kierownik katedry im. Nicholasa T. Zervasa w Harvard Medical School i szef oddziału neurochirurgii dziecięcej w Massachusetts General Hospital, członek-założyciel Mass General Brigham. Kahle zajmuje również stanowiska badawcze w dziedzinie genetyki/genomiki i neurochirurgii w Szpitalu Dziecięcym w Bostonie.

Autorzy zauważają, że ich badanie obejmuje próbki tylko od pacjentów, których choroba była na tyle ciężka, że ​​wymagała operacji i może nie być uogólniona na pacjentów z lżejszą chorobą. Ponadto próbki od tych pacjentów mogą mieć więcej blizn i śmierć komórek w wyniku napadów. Może to oznaczać, że mutacje somatyczne, które wykryli, mogą być znacznie bardziej rozpowszechnione niż wskaźniki stwierdzone w tym badaniu.

Badacze planują przetestować większą liczbę próbek hipokampa i użyć modeli komórkowych do przetestowania wcześniej istniejących leków.

„Nasze odkrycia wskazują na potencjał opracowania pierwszego leczenia modyfikującego przebieg choroby w TLE” – powiedział Khoshkhoo. „Możliwość postawienia diagnozy genetycznej ma wpływ na podejmowanie decyzji klinicznych i może zasygnalizować nowy dzień w leczeniu”.