W kryzysie jądro wzywa na ratunek enzymy antyoksydacyjne. Aktywność metaboliczna jądra to głęboka zmiana paradygmatu, mająca implikacje dla badań nad rakiem.

Punkty podsumowujące

• Ludzkie jądro jest metabolicznie aktywne, zgodnie z wynikami nowego badania w Biologii Systemów Molekularnych przeprowadzonego przez naukowców z CRG w Barcelonie i CeMM/Medical University of Vienna,

• W stanie kryzysowym, takim jak rozległe uszkodzenie DNA, jądro chroni się, przywłaszczając sobie maszynerię mitochondrialną w celu przeprowadzenia pilnych napraw, które zagrażają integralności genomu

• Odkrycia stanowią zmianę paradygmatu, ponieważ jądro było historycznie uważane za obojętne metabolicznie, importujące wszystkie swoje potrzeby poprzez łańcuchy dostaw w cytoplazmie

• Rak przejmuje kontrolę nad metabolizmem komórkowym, aby zapewnić nieskrępowany wzrost. Odkrycia mogą pomóc ukierunkować przyszłe kierunki badań nad rakiem, dostarczając nowych wskazówek do przezwyciężenia oporności na leki i ostatecznie do opracowania nowych metod leczenia

Tekst główny

Typowa ludzka komórka jest metabolicznie aktywna, hucząc reakcjami chemicznymi, które przekształcają składniki odżywcze w energię i przydatne produkty podtrzymujące życie. Reakcje te tworzą również reaktywne formy tlenu, niebezpieczne produkty uboczne, takie jak nadtlenek wodoru, które uszkadzają elementy budulcowe DNA w taki sam sposób, w jaki tlen i woda korodują metal i tworzą rdzę. Tak jak budynki zawalają się w wyniku skumulowanego efektu rdzy, reaktywne formy tlenu zagrażają integralności genomu.

Uważa się, że komórki delikatnie równoważą swoje potrzeby energetyczne i unikają uszkadzania DNA, powstrzymując aktywność metaboliczną poza jądrem, w cytoplazmie i mitochondriach. Enzymy przeciwutleniające są stosowane w celu usunięcia reaktywnych form tlenu u źródła, zanim dotrą do DNA, co jest strategią obronną, która chroni około 3 miliardy nukleotydów przed potencjalnie katastrofalnymi mutacjami. Jeśli i tak dojdzie do uszkodzenia DNA, komórki zatrzymują się na chwilę i przeprowadzają naprawy, syntetyzując nowe elementy budulcowe i wypełniając luki.

Pomimo centralnej roli metabolizmu komórkowego w utrzymaniu integralności genomu, nie przeprowadzono systematycznych, bezstronnych badań nad wpływem zaburzeń metabolicznych na uszkodzenie i proces naprawy DNA. Jest to szczególnie ważne w przypadku chorób takich jak rak, charakteryzujących się zdolnością do przejmowania procesów metabolicznych w celu zapewnienia nieskrępowanego wzrostu.

Zespół badawczy kierowany przez Sarę Sdelci z Centre for Genomic Regulation (CRG) w Barcelonie i Joannę Loizou z Centrum Badawczego CeMM Medycyny Molekularnej Austriackiej Akademii Nauk w Wiedniu i Uniwersytetu Medycznego w Wiedniu podjął to wyzwanie, przeprowadzając różne eksperymenty mające na celu określenie, które enzymy i procesy metaboliczne są niezbędne dla odpowiedzi komórki na uszkodzenie DNA. Odkrycia zostały opublikowane w czasopiśmie Molecular Systems Biology.

Naukowcy eksperymentalnie wywołali uszkodzenie DNA w ludzkich liniach komórkowych za pomocą popularnego leku stosowanego w chemioterapii, znanego jako etopozyd. Etopozyd działa poprzez rozrywanie nici DNA i blokowanie enzymu, który pomaga naprawić uszkodzenia. Co zaskakujące, indukowanie uszkodzeń DNA spowodowało wytwarzanie i gromadzenie się reaktywnych form tlenu w jądrze. Naukowcy zaobserwowali, że komórkowe enzymy oddechowe, główne źródło reaktywnych form tlenu, przemieszczały się z mitochondriów do jądra w odpowiedzi na uszkodzenie DNA.

Odkrycia stanowią zmianę paradygmatu w biologii komórkowej, ponieważ sugerują, że jądro jest metabolicznie aktywne.

Tam, gdzie jest dym, jest ogień, a tam, gdzie są reaktywne formy tlenu, tam działają enzymy metaboliczne. Historycznie myśleliśmy o jądrze jako o obojętnej metabolicznie organelli, która wszystkie swoje potrzeby zaspokaja z cytoplazmy, ale nasze badanie pokazuje, że w komórkach istnieje inny rodzaj metabolizmu, który znajduje się w jądrze”.

Dr Sara Sdelci, autorka korespondencyjna badania i lider grupy w Centrum Regulacji Genomu

Naukowcy wykorzystali również CRISPR-Cas9 do zidentyfikowania wszystkich genów metabolicznych, które były ważne dla przeżycia komórek w tym scenariuszu. Eksperymenty te ujawniły, że komórki nakazują enzymowi PRDX1, enzymowi przeciwutleniającemu, który również normalnie występuje w mitochondriach, podróżować do jądra i usuwać obecne reaktywne formy tlenu, aby zapobiec dalszym uszkodzeniom. Stwierdzono również, że PRDX1 naprawia uszkodzenia poprzez regulację dostępności komórkowej asparaginianu, surowca, który ma kluczowe znaczenie dla syntezy nukleotydów, budulców DNA.

„PRDX1 jest jak robot czyszczący basen. Wiadomo, że komórki używają go do utrzymywania „czystych” wnętrzności i zapobiegania gromadzeniu się reaktywnych form tlenu, ale nigdy wcześniej na poziomie jądrowym. To dowód na to, że w stanie kryzysu jądro odpowiada przywłaszczeniem maszynerii mitochondrialnej i ustanawia awaryjną politykę szybkiego uprzemysłowienia” – mówi dr Sdelci.

Odkrycia mogą pokierować przyszłymi kierunkami badań nad rakiem. Niektóre leki przeciwnowotworowe, takie jak etopozyd stosowany w tym badaniu, zabijają komórki nowotworowe, uszkadzając ich DNA i hamując proces naprawy. Jeśli zgromadzi się wystarczająca ilość uszkodzeń, komórka rakowa inicjuje proces autodestrukcji.

Podczas swoich eksperymentów naukowcy odkryli, że wyeliminowanie genów metabolicznych krytycznych dla oddychania komórkowego – procesu, który generuje energię z tlenu i składników odżywczych – spowodowało, że normalne zdrowe komórki stały się oporne na etopozyd. Odkrycie jest ważne, ponieważ wiele komórek nowotworowych jest glikolitycznych, co oznacza, że ​​nawet w obecności tlenu wytwarzają energię bez oddychania komórkowego. Oznacza to, że etopozyd i inne chemioterapie o podobnym mechanizmie prawdopodobnie będą miały ograniczony wpływ na leczenie nowotworów glikolitycznych.

Autorzy badania wzywają do poszukiwania nowych strategii, takich jak podwójne leczenie łączące etopozyd z lekami, które również zwiększają wytwarzanie reaktywnych form tlenu w celu przezwyciężenia oporności na leki i szybszego zabijania komórek nowotworowych. Stawiają również hipotezę, że połączenie etopozydu z inhibitorami procesów syntezy nukleotydów może nasilać działanie leku poprzez zapobieganie naprawie uszkodzeń DNA i zapewnienie prawidłowego samozniszczenia komórek nowotworowych.

Dr Joanna Loizou, autorka korespondencji i kierownik grupy w Centrum Medycyny Molekularnej i Uniwersytecie Medycznym w Wiedniu, podkreśla wartość podejścia opartego na danych w celu odkrycia nowych procesów biologicznych. „Korzystając z obiektywnych technologii, takich jak badania przesiewowe CRISPR-Cas9 i metabolomika, dowiedzieliśmy się, w jaki sposób dwa podstawowe procesy komórkowe, naprawa DNA i metabolizm, są ze sobą powiązane. Nasze odkrycia rzucają światło na to, w jaki sposób celowanie w te dwie ścieżki w raku może poprawić wyniki terapeutyczne pacjentów”.