W nowym badaniu przeprowadzonym przez deCODE Genetics wykorzystano rodowody i dane dotyczące sekwencji 64 806 Islandczyków, aby rzucić światło na tempo i charakter mutacji w mitochondrialnym DNA (mtDNA) oraz szczególną dynamikę jego matczynego przekazywania.

W artykule opublikowanym dzisiaj w czasopiśmie Cell naukowcy z deCODE Genetics, spółki zależnej Amgen, przedstawiają największe jak dotąd badanie mutacji mtDNA linii zarodkowej u ludzi i ich przenoszenia wśród 116 663 par matka-dziecko. Badanie dokumentuje zdumiewający zakres nadmiernej mutacji w niektórych pozycjach mtDNA, w tym dobrze znaną szkodliwą mutację A>G w pozycji 3243, która powoduje zespół MELAS. Mutacja wystąpiła 15 razy w 2548 rodowodach matrylinearnych, ale zazwyczaj znikała po kilku pokoleniach ze względu na jej poważny wpływ na zdrowie nosicieli.

Odkryto mocne zbiorcze dowody umożliwiające selekcję przeciwko wielu takim krótkotrwałym szkodliwym mutacjom mtDNA w rodowodach. Zespół deCODE przedstawił także dowody na wcześniejszy, rozległy epizod selekcji negatywnej wpływającej na mitochondria, zwany selekcją linii zarodkowej, podczas której słabo funkcjonujące cząsteczki mitochondrialnego DNA są odrzucane podczas rozwoju oocytów. Na koniec wykorzystali dużą liczbę transmisji mutacji mtDNA w rodowodach, aby wiarygodnie oszacować, że poszczególne osoby dziedziczą od matek średnio tylko około 3 jednostki mtDNA – mniej niż wskazano w poprzednich badaniach.

„To niezwykłe, że setki tysięcy mtDNA przenoszonych przez oocyty pochodzą tylko z około trzech cząsteczek mtDNA pierwotnie niesionych przez matkę” – zauważa Agnar Helgason, korespondent autor artykułu. „To drastyczne wąskie gardło determinuje szybkie tempo, w jakim nowe mutacje w linii zarodkowej mtDNA mogą zostać utracone lub utrwalone w ciągu zaledwie kilku pokoleń w rodowodzie i musi częściowo wynikać z procesu selekcji podczas rozwoju oocytów, w którym cząsteczki mtDNA ze szkodliwymi mutacjami są usuwane z linii zarodkowej.”

To badanie przybliża nas o kilka kroków do zrozumienia podstaw niezwykłej zmienności wskaźników mutacji w nukleotydach genomu mtDNA, nawet między różnymi allelami w tej samej pozycji.”

Kári Stefánsson, dyrektor generalny deCODE i autor korespondencyjny artykułu

Niestety, to hipermutacja niektórych patogennych mutacji sprawiła, że ​​są one tak powszechne i przez to łatwiejsze do wykrycia. Jednak nasze odkrycia sugerują, że wiele rzadszych patogennych mutacji mtDNA odpowiedzialnych za obciążenie chorobami w populacjach ludzkich pozostaje do odkrycia.”

Informacje ogólne

Niewielka, ale ważna część ludzkiego genomu znajduje się w mitochondriach – organellach komórkowych dostarczających energii napędzającej wiele niezbędnych reakcji chemicznych zachodzących w komórkach. DNA mitochondrialne (mtDNA) jest przekazywane wyłącznie od matek, poprzez oocyt (komórkę jajową), z której rodzi się każdy osobnik. Każdy osobnik zaczyna od setek tysięcy kopii mtDNA, pochodzących z małego podzbioru pierwotnych cząsteczek mtDNA niesionych przez matkę – poprzez mechanizm filtrujący znany jako „wąskie gardło linii zarodkowej” podczas wytwarzania oocytów. Kiedy znaczna część mtDNA kopie przekazywane z matki na dziecko niosą ze sobą szkodliwą mutację, czego skutkiem jest zazwyczaj szczególne połączenie poważnych chorób, w tym udaru, cukrzycy typu 2, miopatii, ślepoty i głuchoty. Około 1 na 5000 osób cierpi na choroby spowodowane znanym szkodliwym mtDNA Jednakże istnieje o wiele więcej mutacji, których szkodliwy wpływ nie został jeszcze określony, co prowadzi do spodziewanego jeszcze większego obciążenia chorobami z powodu mutacji mtDNA. Poprzednie badania filogenetyczne wykazały, że częstość mutacji w linii zarodkowej mtDNA jest około 20 razy większa niż w przypadku chromosomów autosomalnych. Jednakże, ponieważ w takich badaniach niedoszacowuje się częstość mutacji mtDNA, szczególnie w przypadku wariantów deleracyjnych, potrzebne było obszerne badanie mutacji mtDNA w genealogiach, aby uzyskać pełniejsze zrozumienie ich szybkości, charakteru i wpływu na zdrowie ludzkie.

W badaniu deCODE wykorzystano dane sekwencyjne od 64 806 Islandczyków, ułożone w obszerny zestaw 2548 genealogii matrylinearnych (matrylin) obejmujących 116 663 transmisji mtDNA od matki do dziecka, aby wykryć 8199 mutacji. Największa matrylina zawierała 2056 transmisji, łącząc 1051 sekwencjonowanych osobników pochodzących od przodka urodzonego około 1520 r. Szacunkowy współczynnik mutacji wynosi 2,87 × 10^-6 i 2,38 × 10^-5 mutacje na pozycję na pokolenie odpowiednio dla regionów kodujących i kontrolnych mtDNA, około 5 razy więcej niż poprzednie szacunki filogenetyczne. Kluczową nowością wynikającą z tak obszernego zestawu mutacji mtDNA zidentyfikowanych w matrylinach jest możliwość rozróżnienia dwóch rodzajów selekcji względem szkodliwych mutacji. Po pierwsze, porównując je z mutacjami stwierdzonymi na podstawie filogenezy, byli w stanie ocenić siłę selekcji, która usuwa szkodliwe, ale żywotne warianty z populacji przez wiele pokoleń. Dowody nadmiernej mutacji zaobserwowano w przypadku niektórych dobrze znanych szkodliwych mutacji mtDNA, w tym mutacji A>G w pozycji 3243, która wystąpiła 15 razy w matrylinach, ale zazwyczaj zanika po kilku pokoleniach ze względu na jej poważny wpływ na zdrowie nosicieli. Po drugie, istniały mocne dowody na rozległą selekcję negatywną zachodzącą przed poczęciem lub urodzeniem jednostki, wpływając w ten sposób na rodzaje mutacji, które można wykryć u żywo urodzonych ludzi. Najbardziej prawdopodobnym mechanizmem jest selekcja linii zarodkowej, w wyniku której słabo funkcjonujące cząsteczki mitochondrialnego DNA są odrzucane podczas rozwoju oocytów. Zmniejszyłoby to rozmiar wąskiego gardła linii zarodkowej, który determinuje liczbę cząsteczek mtDNA przekazywanych z matki na potomstwo podczas rozwoju oocytów. Rzeczywiście, wykorzystując dużą liczbę transmisji mutacji mtDNA w islandzkich matrylinach, zespół deCODE był w stanie wiarygodnie oszacować, że osoby dziedziczą średnio tylko około 3 jednostek mtDNA od swoich matek.