LEXINGTON, Kentucky (6 czerwca 2024 r.) — Naukowcy z Centrum Sanders-Browna ds. starzenia się na Uniwersytecie Kentucky pracują nad opracowaniem przedobjawowego narzędzia do diagnostyki choroby Alzheimera.

„Chociaż zapotrzebowanie na lepsze metody leczenia jest oczywiste, takie leczenie nie będzie miało większego znaczenia, jeśli zostanie zastosowane po wystąpieniu objawów. Do tego czasu choroba Alzheimera niszczy mózg od dziesięcioleci do tego stopnia, że ​​mózg nie jest już w stanie kompensować skrajnej śmierci komórkowej” – powiedział dr Mark TW Ebbert z wydziału Sanders-Brown i profesor nadzwyczajny na Wydziale Chorób Wewnętrznych w Wyższej Szkole Medycznej ze wspólną wizytą w Katedrze Neuronauki.

Ebbert kieruje zespołem badawczym odpowiedzialnym za badanie zatytułowane „Mapowanie medycznie istotnej różnorodności izoform RNA w starzejącej się ludzkiej korze czołowej za pomocą głębokich, długich odczytów RNA-seq”, które zostało niedawno opublikowane w Nature Biotechnology.

Jest także głównym badaczem wielu nagród o łącznej wartości prawie 5 milionów dolarów przyznanych przez National Institutes of Health oraz grantów od Stowarzyszenia Alzheimera, Fundacji BrightFocus i Fundacji PhRMA, które sfinansowały ten projekt.

W skład zespołu Ebberta wchodzą główni autorzy Bernardo Aguzzoli Heberle, doktorant. kandydat w Sanders-Brown oraz dr Jason A. Brandon, naukowiec w Sanders-Brown i na Wydziale Chorób Wewnętrznych.

Zespół stosuje najnowocześniejszą technikę znaną jako sekwencjonowanie długiego odczytu. Technologie te pozwalają na nowy poziom analizy DNA i RNA, czyli cząsteczki pomagającej tłumaczyć kod genetyczny z DNA na białka.

Pojedynczy ludzki gen może wytwarzać wiele różnych cząsteczek RNA i białek, zwanych izoformami, dzięki czemu może pełnić wiele funkcji. Długotrwałe sekwencjonowanie pomaga badaczom Sanders-Brown zidentyfikować i zmierzyć te izoformy RNA z pojedynczego genu w całym genomie. Pokonuje to również ograniczenia techniczne wynikające ze standardowego sekwencjonowania z krótkim odczytem.

„W ramach dowodu zsekwencjonowaliśmy starzejącą się tkankę mózgową kory czołowej – zarówno mózgi zdrowe, jak i mózgi z chorobą Alzheimera. Nasz zespół zidentyfikował 99 izoform RNA, których poziom w mózgach osób chorych na Alzheimera był podwyższony lub obniżony, nawet jeśli ogólna aktywność genów nie uległa zmianie” – powiedział Ebbert. „Pokazuje to, jak ważne jest zrozumienie izoform i ich unikalnych funkcji w genie, a także ich roli w zdrowiu i chorobie człowieka. W rzeczywistości znaleźliśmy ponad 1900 genów wykazujących ekspresję wielu izoform RNA związanych z chorobami ludzkimi”.

Zespół z Sanders-Brown odkrył, że niektóre z tych genów mają znaczenie medyczne w przypadku chorób mózgu, w tym choroby Alzheimera, choroby Parkinsona, zaburzeń ze spektrum autyzmu i zaburzeń związanych z używaniem substancji psychoaktywnych.

„Ten krok w zrozumieniu ludzkiego genomu jest ekscytujący, ale po prostu nie wystarczy. Mamy o wiele więcej do zrobienia, aby zrozumieć, w jaki sposób poszczególne izoformy RNA są zaangażowane w choroby, w tym chorobę Alzheimera, i jak zastosować je terapeutycznie. Jest mnóstwo pracy do wykonania, jeśli chcemy pokonać chorobę Alzheimera” – stwierdził Ebbert.

Zespół odkrył także pięć nowych, złożonych wariantów RNA z mitochondrialnego DNA. Naukowcy są przekonani, że jest to pierwsze badanie mające na celu identyfikację tego materiału genetycznego w tkance ludzkiej.

„Chociaż ich ekspresja jest niska, geny te mogą służyć jako biomarkery funkcji mitochondriów, które odgrywają ważną rolę w wielu chorobach związanych z wiekiem. Zrozumienie roli, jaką odgrywają te nowe izoformy dla zdrowia i chorób ludzi, ma kluczowe znaczenie” – powiedział Ebbert.

Naukowcy Sanders-Brown mają nadzieję, że odkrycia te mogą pomóc w wyznaczeniu nowych i bardziej precyzyjnych celów w zakresie leczenia i diagnozowania szerokiego zakresu złożonych chorób ludzkich.

„Dzięki tej metodzie pokazaliśmy, że istnieje potencjał ukierunkowania badań na izoformy, które albo sprzyjają zdrowiu, albo dysfunkcji komórek, zamiast traktować gen jako pojedynczą jednostkę” – powiedział Ebbert. „Analiza może również pomóc nam odkryć unikalne cechy choroby Alzheimera, których nie można wykryć na poziomie genów”.

Naukowcy twierdzą, że potrzebne są szersze badania, aby lepiej zrozumieć wzorce RNA w złożonych chorobach, a niezbędnym narzędziem do tej pracy będzie dogłębne sekwencjonowanie RNA z długim odczytem.

„Jesteśmy także niezwykle wdzięczni pacjentom, którzy przekazali datki na rzecz banku tkanek brytyjskiego Centrum Chorób Alzheimera” – powiedział Ebbert. „Bez ich udziału ten poziom badań naukowych nie byłby możliwy”.

W badaniu tym uczestniczył zespół badaczy z Wydziału Farmakologii i Nauk o Żywieniu brytyjskiego College of Medicine; Katedra Patologii i Medycyny Laboratoryjnej; oraz Katedra Mikrobiologii, Immunologii i Genetyki Molekularnej; Szkoła Medyczna Uniwersytetu Emory w Gruzji; University College of London w Wielkiej Brytanii; Laboratorium Cold Spring Harbor w Nowym Jorku; oraz Mayo Clinic w Arizonie.

Pełne badanie można znaleźć w Internecie.

Badania opisane w tej publikacji były wspierane przez Narodowy Instytut Ogólnych Nauk Medycznych Narodowych Instytutów Zdrowia pod numerem nagrody R35GM138636 oraz Narodowy Instytut ds. starzenia się Narodowych Instytutów Zdrowia pod numerami nagród R01AG068331 i P30AG072946. Za treść odpowiadają wyłącznie autorzy i niekoniecznie odzwierciedlają oficjalne poglądy Narodowych Instytutów Zdrowia.

Dziękujemy darczyńcom programu badań nad chorobą Alzheimera, programu Fundacji BrightFocus, za wsparcie tych badań.

Praca ta została wsparta grantem Stowarzyszenia Alzheimera 2019-AARG-644082.