Przyszłe komórki nowotworowe gromadzą szereg specyficznych zmian genetycznych w przewidywalny i sekwencyjny sposób na wiele lat, zanim można je zidentyfikować jako stany przednowotworowe, odkryli naukowcy ze Stanford Medicine. Wiele z tych zmian wpływa na szlaki, które kontrolują podział komórki, strukturę i wewnętrzne przekazywanie wiadomości; pozostawienie komórek gotowych do uszkodzenia na długo przed wystąpieniem jakichkolwiek widocznych oznak lub symptomów.

Badanie jest pierwszym, które wyczerpująco obserwuje naturalną ewolucję najwcześniejszych stadiów ludzkich nowotworów, zaczynając od komórek, które mają pojedynczą mutację wywołującą raka, a kończąc na panelu potomków niosących galaktykę nieprawidłowości genetycznych.

Identyfikacja pierwszych kroków związanych z przyszłym rozwojem raka może nie tylko ułatwić wcześniejszą niż kiedykolwiek diagnozę -; gdy śmiertelny wynik jest tylko błyskiem w oku zbuntowanej komórki -; ale może również uwypuklić nowe interwencje, które mogłyby zatrzymać chorobę na jej torach, twierdzą naukowcy.

„Idealnie byłoby, gdybyśmy znaleźli sposoby na przechwycenie tej progresji, zanim komórki staną się naprawdę rakowe” – powiedziała dr Christina Curtis, profesor medycyny, genetyki i nauki o danych biomedycznych. „Czy możemy zidentyfikować minimalną konstelację zmian genetycznych, które sugerują, że komórka będzie się rozwijać? A jeśli tak, czy możemy interweniować? Uderzająca powtarzalność zmian genetycznych, które zaobserwowaliśmy u wielu dawców, sugeruje, że jest to możliwe”.

Curtis jest głównym autorem badania, które zostało opublikowane 31 maja br Natura. Głównymi autorami badania są były doktor habilitowany dr Kasper Karlsson oraz odwiedzający doktorant Moritz Przybilla.

Komórki o niecnych początkach

Badania opierają się na wcześniejszych pracach w laboratorium Curtisa wskazujących, że niektóre komórki raka jelita grubego wydają się być złe -; uzyskują zdolność do tworzenia przerzutów na długo przed wykryciem choroby.

„Nasze badania nad ustalonymi nowotworami pokazały nam, że wczesne zmiany genomowe wydają się dyktować, co dzieje się później, i że wiele z tych zmian wydaje się zachodzić przed powstaniem guza” – powiedział Curtis. „Chcieliśmy wiedzieć, co dzieje się na najwcześniejszych etapach. Jak ewoluuje komórka rakowa i czy ta ścieżka ewolucyjna jest powtarzalna? Czy jeśli zaczniemy od określonego zestawu warunków, uzyskamy ten sam wynik w każdym przypadku?”

Naukowcy zbadali maleńkie, trójwymiarowe skupiska ludzkich komórek żołądka zwane organoidami żołądka. Komórki uzyskano od pacjentów poddawanych operacji pomostowania żołądka w celu leczenia otyłości. Na początku badania naukowcy popchnęli komórki w kierunku raka, wyłączając produkcję kluczowego białka związanego z rakiem, zwanego p53, które reguluje, kiedy i jak często komórka się dzieli. Wiadomo, że mutacje w p53 są wczesnym zdarzeniem w wielu ludzkich nowotworach i powodują nagromadzenie dodatkowych zmian genetycznych, w tym mutacje i zmiany liczby kopii -; w którym powtarzające się regiony genomu są tracone lub pozyskiwane podczas podziału komórki.

Potem czekali.

Co dwa tygodnie przez dwa lata Karlsson katalogował zmiany genetyczne zachodzące w dzielących się komórkach. Kiedy Karlsson i Przybilla przeanalizowali dane, odkryli, że chociaż zmiany zachodziły losowo, te, które nadawały większą sprawność, dawały komórkom gospodarza ewolucyjną przewagę nad innymi komórkami organoidu. Ponieważ komórki nadal się dzieliły, a cykl mutacji i konkurencji powtarzał się w wielu iteracjach, naukowcy dostrzegli pewne wspólne motywy.

Przewidywalne ścieżki

„Istnieją powtarzalne wzorce” – powiedział Curtis. „Niektóre regiony genomu są konsekwentnie tracone bardzo wcześnie po początkowej inaktywacji p53. Było to wielokrotnie obserwowane w komórkach z niezależnych eksperymentów z tym samym dawcą i pomiędzy dawcami. Wskazuje to, że te zmiany są wrodzone w komórce, że są wbudowane w ewolucja nowotworu. Jednocześnie te komórki i organoidy wydają się w większości normalne pod mikroskopem. Nie rozwinęły się jeszcze w raka”.

Naukowcy odkryli, że te wczesne zmiany zwykle zachodzą w szlakach biologicznych, które kontrolują, kiedy i jak często komórka się dzieli, które zakłócają skomplikowaną wewnętrzną sieć sygnalizacyjną komórki, koordynując tysiące kroków niezbędnych do jej sprawnego działania, lub które kontrolują strukturę i polaryzację komórki -; jego zdolność do rozpoznania, co jest „góra” i „dół” oraz do usytuowania się względem sąsiednich komórek w celu utworzenia funkcjonującej tkanki.

Naukowcy zauważyli, że podobne wzorce powtarzają się w komórkach od różnych dawców. Podobnie jak woda spływająca w dół do wyschniętych koryt potoków, komórki podążały wypróbowanymi i prawdziwymi ścieżkami, nabierając rozpędu z każdą nową zmianą genetyczną. Kilka z tych zmian odzwierciedla mutacje obserwowane wcześniej w raku żołądka i przełyku Barretta, stanie przednowotworowym powstającym z komórek wyścielających okrężnicę i żołądek.

„Zmiany te zachodzą w stereotypowy sposób, który sugeruje ograniczenia w systemie” – powiedział Curtis. „Istnieje pewien stopień przewidywalności na poziomie genomowym, a jeszcze bardziej na poziomie transkryptomicznym – w dotkniętych szlakach biologicznych – co daje wgląd w to, jak powstają te nowotwory”.

Curtis i jej współpracownicy planują powtórzyć badanie w różnych typach komórek i inicjujących zdarzenia inne niż mutacja p53.

„Próbujemy dokładnie zrozumieć, czym jest złośliwa transformacja” – powiedział Curtis. „Co to znaczy złapać te komórki na gorącym uczynku, które mają się przewrócić? Chcielibyśmy powtórzyć to badanie z innymi typami tkanek i mutacjami inicjującymi, abyśmy mogli zrozumieć wczesne zdarzenia genetyczne, które mają miejsce w różnych narządach. I chcielibyśmy zbadać wzajemne oddziaływanie między gospodarzem a środowiskiem. Czy czynniki zapalne odgrywają rolę w promowaniu progresji? Wiemy, że ważne jest, aby komórki w tych organoidach komunikowały się ze sobą, co jest ważne dla zrozumienia progresji odpowiedź na leczenie”.

Wkład w badania wnieśli również naukowcy z Karolinska Institutet, University College London i Chan Zuckerberg Biohub.

Badania były wspierane przez Narodowe Instytuty Zdrowia (dotacje DP1-CA238296 i U01-CA217851) oraz Szwedzką Radę ds. Badań Naukowych.