Tokio: Osteoporoza, choroba charakteryzująca się porowatymi i słabymi kościami, stanowi główne zagrożenie dla zdrowia szkieletu. Jako podstawa ludzkiego ciała, kości zapewniają krytyczne wsparcie strukturalne. Zmniejszenie masy kostnej nie tylko osłabia to wsparcie, ale także pogarsza ogólną funkcję, co skutkuje gorszą jakością życia.

W obliczu starzenia się społeczeństwa i wzrostu liczby przypadków osteoporozy obciążenie zasobów opieki zdrowotnej związane z opieką długoterminową jest oczywiste. W rezultacie istnieje potrzeba zrozumienia mechanizmów powodujących osteoporozę i opracowania skutecznych terapii celowanych, łagodzących jej długoterminowe skutki.

Osteoblasty i osteoklasty to dwa rodzaje komórek, które odgrywają kluczową rolę w utrzymaniu i przebudowie tkanki kostnej. Osteoblasty to komórki tworzące kości, które syntetyzują i odkładają nową tkankę kostną, podczas gdy osteoklasty rozkładają i usuwają starą lub uszkodzoną tkankę kostną.

Zwiększony udział osteoklastów powoduje utratę masy kostnej w sytuacjach takich jak osteoporoza, reumatoidalne zapalenie stawów (zapalenie stawów) i przerzuty do kości (rak, który rozprzestrzenił się na kości). Osteoklasty rozwijają się w wyniku rozwoju makrofagów lub monocytów, dwóch rodzajów komórek odpornościowych. Hamowanie różnicowania osteoklastów można zatem zastosować jako technikę terapeutyczną zapobiegającą utracie kości. Jednakże dokładne szlaki molekularne kierujące skomplikowanym procesem przebudowy kości są nieznane.

W nowym, przełomowym badaniu profesor Tadayoshi Hayata, Takuto Konno i pani Hitomi Murachi z Uniwersytetu Naukowego w Tokio wraz ze swoimi współpracownikami zagłębili się w molekularną regulację różnicowania osteoklastów. Aktywator receptora stymulacji ligandem czynnika jądrowego kappa B (RANKL) indukuje różnicowanie makrofagów w osteoklasty. Ponadto szlaki sygnałowe białka morfogenetycznego kości (BMP) i transformującego czynnika wzrostu (TGF)-b odgrywają rolę w regulacji różnicowania osteoklastów za pośrednictwem RANKL. W bieżącym badaniu naukowcy starali się zbadać rolę Ctdnep1 – fosfatazy (enzymu usuwającego grupy fosforanowe), o której donoszono, że tłumi sygnalizację BMP i TGF-b.

Dając bliższy wgląd w wyniki swoich prac, które mają zostać opublikowane 30 lipca 2024 r. w tomie 719 czasopisma Biochemical and Biophysical Research Communications, prof. Hayata stwierdza: „RANKL działa jako„ akcelerator ” różnicowania komórek osteoklastów. Prowadzenie samochodu wymaga nie tylko przyspieszacz, ale także hamulce. Tutaj odkrywamy, że Ctdnep1 działa jako „hamulec” różnicowania komórek osteoklastów”.

Najpierw naukowcy zbadali ekspresję Ctdnep1 w makrofagach pochodzących od myszy traktowanych RANKL i nietraktowanych komórkach kontrolnych. Zauważyli, że ekspresja Ctdnep1 pozostała niezmieniona w odpowiedzi na stymulację RANKL. Jednakże lokalizował się w cytoplazmie w postaci ziarnistej w makrofagach i różnicował się w osteoklasty, różniące się od normalnej lokalizacji okołojądrowej w innych typach komórek, co wskazuje na jego funkcję cytoplazmatyczną w różnicowaniu osteoklastów.

Ponadto, knockdown Ctdnep1 (regulacja w dół ekspresji genów) spowodował wzrost liczby osteoklastów opornych na winian, dodatnich pod względem kwaśnej fosfatazy (TRAP); przy czym TRAP jest markerem zróżnicowanych osteoklastów. Dodatkowo, knockdown Ctdnep1 doprowadził do wzrostu ekspresji kluczowych markerów różnicowania, w tym „Nfatc1”, głównego czynnika transkrypcyjnego indukowanego przez RANKL służącego do różnicowania osteoklastów. Wyniki te potwierdzają „funkcję hamulca” Ctdnep1, w wyniku czego negatywnie reguluje on różnicowanie osteoklastów.

Co więcej, obniżenie poziomu Ctdnep1 doprowadziło również do zwiększonej absorpcji fosforanu wapnia, co sugeruje hamującą rolę Ctdnep1 w resorpcji kości. Wreszcie, chociaż knockdown Ctdnep1 nie zmienił sygnalizacji BMP i TGF-b, komórki z niedoborem Ctdnep1 wykazywały podwyższony poziom fosforylowanych (aktywowanych) białek poniżej szlaku sygnałowego RANKL. Odkrycia te sugerują, że hamujący wpływ Ctdnep1 na różnicowanie osteoklastów może nie wynikać z sygnalizacji BMP i TGF-b, ale poprzez negatywną regulację sygnalizacji RANKL i poziomów białka Nfatc1.

Ogólnie rzecz biorąc, odkrycia te dostarczają nowego wglądu w proces różnicowania osteoklastów i ujawniają potencjalne cele terapeutyczne, które można osiągnąć w celu opracowania terapii przeciwdziałających utracie kości spowodowanej nadmierną aktywnością osteoklastów. Oprócz chorób charakteryzujących się utratą masy kostnej, donoszono również, że Ctdnep1 jest czynnikiem sprawczym rdzeniaka wielopostaciowego – guza mózgu u dzieci. Autorzy są zatem optymistami, że ich badania można rozszerzyć na inne choroby ludzkie wykraczające poza metabolizm kości.