Badanie Ludwig Cancer Research ujawniło przemianę metaboliczną w limfocytach T układu odpornościowego, która jest niezbędna do wytwarzania limfocytów T pamięci – zapewniających trwałą odporność na wcześniej napotkane patogeny – oraz podtyp limfocytów T występujący w guzach, który napędza odpowiedź przeciwnowotworową podczas immunoterapii.

Pod przewodnictwem Ludwiga Lausanne’a Ping-Chih Ho i Alessio Bevilacqua, a opublikowane w bieżącym wydaniu Nauka Immunologiabadanie identyfikuje PPARβ/δ, główny regulator ekspresji genów, jako ten niezbędny przełącznik molekularny. Ho, Bevilacqua i ich współpracownicy wykazują również, że dysfunkcja przełącznika upośledza „pamięć” komórek T wcześniej napotkanych wirusów, a także indukcję odpowiedzi immunologicznej przeciwnowotworowej u myszy.

Nasze odkrycia sugerują, że możemy być w stanie zastosować tę zmianę farmakologicznie, aby poprawić skuteczność immunoterapii nowotworowych”.

Ping-Chih Ho, Ludwig Lozanna

Gdy komórki T killer (lub CD8+), które zabijają chore i rakowe komórki, są aktywowane przez swój antygen docelowy, włączają szlaki metaboliczne, z których większość zdrowych komórek korzysta tylko wtedy, gdy są pozbawione tlenu. Ten typ metabolizmu — obejmujący proces metaboliczny znany jako glikoliza tlenowa — wspiera wiele procesów niezbędnych do zdolności komórek T killer do proliferacji i niszczenia komórek docelowych.

Większość komórek T zabójców obumiera po wyleczeniu infekcji. Kilka z nich przekształca się jednak w centralne komórki pamięci CD8+ T (Tcms), które pozostają w krwiobiegu, aby ustanowić to, co nazywamy odpornością: zdolność do zorganizowania szybkiej i śmiertelnej odpowiedzi na ten sam patogen, jeśli kiedykolwiek zostanie ponownie napotkany. Aby osiągnąć tę transformację, komórki T wyłączają glikolizę tlenową i w inny sposób dostosowują swój metabolizm, aby przetrwać długoterminowo w tkankach lub krwiobiegu. Jak dokładnie to robią, do tej pory nie było znane.

Mając świadomość, że PPARβ/δ aktywuje wiele procesów metabolicznych charakterystycznych dla Tcms, Ho, Bevilacqua i ich współpracownicy wysunęli hipotezę, że może on odgrywać kluczową rolę w tworzeniu Tcms. Przeanalizowali dane dotyczące ekspresji genów immunologicznych zebrane od biorców szczepionki przeciwko żółtej febrze długo po szczepieniu i, zgodnie z oczekiwaniami, zauważyli, że PPARβ/δ był wytwarzany obficie w ich Tcms.

Ich badania na myszach wykazały, że PPARβ/δ jest aktywowany w komórkach T nie w fazie szczytowej odpowiedzi immunologicznej na infekcję wirusową, ale gdy ta odpowiedź wygasa. Ponadto komórki T CD8+ nie były w stanie dokonać przełączenia metabolicznego wymaganego do stania się krążącymi Tcms, jeśli nie udało im się wyrazić PPARβ/δ. Zakłócenie jego ekspresji upośledzało przeżycie takich Tcms i rezydentnych komórek pamięci T w jelitach po zakażeniu.

Naukowcy wykazują, że ekspozycja komórek T na interleukinę-15 – czynnik odpornościowy ważny dla formowania Tcm – i ich ekspresja białka o nazwie TCF1 angażuje szlak PPARβ/δ. Wiadomo już, że TCF1 jest krytyczny dla szybkiej ekspansji Tcm, gdy napotykają one swój docelowy patogen. Naukowcy wykazują w tym badaniu, że jest on również ważny dla utrzymania TCM.

Tak się składa, że ​​ekspresja TCF1 jest cechą charakterystyczną podzbioru komórek T CD8+ – komórek T wyczerpanych przez progenitor – które występują w guzach. Te komórki T wyczerpane przez progenitor podążają jedną z dwóch ścieżek: albo stają się całkowicie letargiczne, „terminalnie wyczerpane” komórki T; albo, po otrzymaniu odpowiedniego bodźca, proliferują, aby wytworzyć „efektorowe” komórki T CD8+, które zabijają komórki nowotworowe. Immunoterapie blokujące punkty kontrolne, takie jak przeciwciała anty-PD-1, mogą zapewnić taki bodziec.

Obserwacja, że ​​TCF1 moduluje szlak PPARβ/δ w limfocytach T, podniosła prawdopodobieństwo, że może on być również niezbędny do formowania i utrzymywania wyczerpanych komórek T. Naukowcy wykazali, że tak jest w istocie. Usunięcie genu PPARβ/δ z limfocytów T doprowadziło do utraty wyczerpanych komórek T w mysim modelu czerniaka. Wykazują również, że szlak PPARβ/δ ogranicza tendencję wyczerpanych komórek T do zmierzania w kierunku wyczerpania końcowego.

Aby ocenić potencjał terapeutyczny swoich odkryć, Ho, Bevilacqua i ich współpracownicy wystawili komórki T na działanie cząsteczki, która stymuluje aktywność PPARβ/δ i użyli leczonych komórek przeciwko mysiemu modelowi czerniaka. Komórki te opóźniły wzrost guzów czerniaka u myszy skuteczniej niż ich nieleczone odpowiedniki i miały biochemiczne cechy charakterystyczne wyczerpanych komórek T progenitorowych, przygotowanych do generowania zabijających raka potomków.

„Na podstawie tych ustaleń” – powiedział Bevilacqua – „sugerujemy, że ukierunkowanie sygnalizacji PPARβ/δ może być obiecującym podejściem do poprawy odporności przeciwnowotworowej zależnej od limfocytów T.

W jaki dokładnie sposób można to osiągnąć u ludzi, jest tematem dalszych badań, które bez wątpienia będą prowadzone przez laboratorium Ho.

Badanie zostało wsparte przez Ludwig Cancer Research, Szwajcarską Narodową Fundację Naukową, Europejską Radę ds. Badań Naukowych, Szwajcarską Fundację ds. Raka, Instytut Badań nad Rakiem, Helmut Horten Stiftung, Melanoma Research Alliance, Ministerstwo Nauki i Technologii Tajwanu, Nagrodę Instytutu Badawczego NYU w Abu Zabi oraz Academia Sinica.

Ping-Chih Ho jest członkiem oddziału Instytutu Badań nad Rakiem im. Ludwiga w Lozannie i profesorem zwyczajnym na Uniwersytecie w Lozannie.