Biologia leżąca u podstaw rzadkiej mutacji genetycznej, która pozwala jej nosicielowi żyć praktycznie bez bólu, szybciej leczyć i doświadczać zmniejszonego niepokoju i strachu, została odkryta w nowych badaniach przeprowadzonych przez UCL.

Badanie, opublikowane w Mózg, kontynuuje odkrycie przez zespół w 2019 roku genu FAAH-OUT i rzadkich mutacji, które powodują, że Jo Cameron praktycznie nie odczuwa bólu i nigdy nie odczuwa niepokoju ani strachu. Nowe badania opisują, w jaki sposób mutacja w FAAH-OUT „obniża” ekspresję genu FAAH, a także efekt domina na inne szlaki molekularne związane z gojeniem się ran i nastrojem. Mamy nadzieję, że odkrycia doprowadzą do nowych celów dla leków i otworzą nowe ścieżki badań w tych obszarach.

Jo, która mieszka w Szkocji, została po raz pierwszy skierowana do genetyków bólu na UCL w 2013 roku, po tym, jak jej lekarz zauważył, że nie odczuwała bólu po poważnych operacjach biodra i ręki. Po sześciu latach poszukiwań zidentyfikowali nowy gen, który nazwali FAAH-OUT, który zawierał rzadką mutację genetyczną. W połączeniu z inną, bardziej powszechną mutacją w FAAH, okazało się, że jest to przyczyną unikalnych cech Jo.

Wcześniej zakładano, że obszar genomu zawierający FAAH-OUT to „śmieciowe” DNA, które nie pełni żadnej funkcji, ale stwierdzono, że pośredniczy w ekspresji FAAH, genu, który jest częścią układu endokannabinoidowego i który jest dobrze znany za udział w bólu, nastroju i pamięci.

W tym badaniu zespół z UCL starał się zrozumieć, jak FAAH-OUT działa na poziomie molekularnym, co jest pierwszym krokiem w kierunku możliwości wykorzystania tej wyjątkowej biologii do zastosowań takich jak odkrywanie leków.

Obejmowało to szereg podejść, takich jak eksperymenty CRISPR-Cas9 na liniach komórkowych w celu naśladowania wpływu mutacji na inne geny, a także analizę ekspresji genów w celu sprawdzenia, które są aktywne w szlakach molekularnych związanych z bólem, nastrojem i gojeniem .

Zespół zaobserwował, że FAAH-OUT reguluje ekspresję FAAH. Kiedy jest znacznie odrzucony w wyniku mutacji przenoszonej przez Jo Cameron, poziomy aktywności enzymu FAAH są znacznie zmniejszone.

Dr Andrei Okorokov (UCL Medicine), starszy autor badania, powiedział: „Gen FAAH-OUT to tylko mały zakątek ogromnego kontynentu, który zaczęto mapować w ramach tego badania. Podobnie jak molekularne podstawy bezbolesności Badania te pozwoliły zidentyfikować szlaki molekularne wpływające na gojenie się ran i nastrój, na które wpływ ma mutacja FAAH-OUT. Jako naukowcy naszym obowiązkiem jest zbadanie i myślę, że te odkrycia będą miały ważne implikacje dla obszarów badań, takich jak gojenie się ran, depresja i więcej.”

Autorzy przyjrzeli się fibroblastom pobranym od pacjentów, aby zbadać wpływ osi FAAH-OUT-FAAH na inne szlaki molekularne. Podczas gdy mutacje, które nosi Jo Cameron, odrzucają FAAH, odkryli również dalsze 797 genów, które zostały aktywowane i 348, które zostały odrzucone. Obejmowało to zmiany w szlaku WNT, który jest związany z gojeniem się ran, ze zwiększoną aktywnością genu WNT16, który był wcześniej powiązany z regeneracją kości.

Dwa inne kluczowe geny, które zostały zmienione, to BDNF, który był wcześniej powiązany z regulacją nastroju, oraz ACKR3, który pomaga regulować poziomy opioidów. Te zmiany genów mogą przyczynić się do niskiego poziomu lęku, strachu i bólu u Jo Cameron.

Profesor James Cox (UCL Medicine), starszy autor badania, powiedział: „Początkowe odkrycie genetycznego źródła unikalnego fenotypu Jo Cameron było momentem eureki i niezwykle ekscytującym, ale obecne odkrycia są miejscem, w którym rzeczy naprawdę zaczynają się robić interesujące Dzięki dokładnemu zrozumieniu tego, co dzieje się na poziomie molekularnym, możemy zacząć rozumieć biologię, co otwiera możliwości odkrywania leków, które pewnego dnia mogą mieć daleko idące pozytywne skutki dla pacjentów”.