Terapia genowa może być odpowiedzią na długo poszukiwane leczenie rzadkiej choroby – zespołu Timothy’ego (TS), sugerują wyniki nowych badań opublikowane w czasopiśmie Natura.¹

Badanie weryfikujące koncepcję wykazało, że opracowane przez naukowców oligonukleotydy antysensowne (ASO) z powodzeniem przywróciły rozwój komórkowy i funkcjonowanie komórek mózgowych u pacjentów z chorobą charakteryzującą się dysfunkcją wielonarządową, w tym ciężkimi postaciami arytmii, siecią lub zrastaniem się skóry między palcami i palcach oraz autyzm.²

Zarówno in vitro, jak i in vivo po przeszczepieniu, ASO było w stanie zredukować ekson 8A. | Źródło obrazu: © RFBSIP – stock.adobe.com

„Te odkrycia nie tylko oferują potencjalny plan leczenia zespołu Timothy’ego, ale badania nad tym schorzeniem oferują również szerszy wgląd w inne rzadkie choroby genetyczne i zaburzenia psychiczne” – powiedział dr Joshua A. Gordon, dyrektor Narodowego Instytutu Zdrowia Psychicznego w oświadczeniu.³

Naukowcy, jak stwierdził w oświadczeniu autor badania Sergiu Pasca i współpracownicy z Uniwersytetu Stanforda w Kalifornii, pracują obecnie nad przełożeniem swoich odkryć na praktykę kliniczną.

Mając nadzieję na odwrócenie losów historycznie trudnego krajobrazu leczenia tego stanu chorobowego, badacze zaprezentowali swoje potencjalne podejście terapeutyczne, które ich zdaniem może stanowić podstawę nowych strategii terapeutycznych w przypadku ZT i nie tylko.¹ Pomyślny rozwój nowych i obiecujących metod leczenia chorób neuropsychiatrycznych, takich jak ZT, pozostaje nieuchwytny ze względu na brak dostępu do ludzkiej tkanki mózgowej. Obecne podejścia obejmują blokery kanału wapniowego typu L, które nie przywracają różnych fenotypów komórkowych choroby, oraz roskowitynę, która ma działanie niepożądane.

Zarówno in vitro, jak i in vivo po przeszczepieniu, ASO było w stanie zredukować ekson 8A, który był stale podwyższony w profilach splicingu badanych ludzkich neuronów. Mutacja genetyczna regionu 8A CACNA1C— gen kontrolujący kanały wapniowe — jest odpowiedzialny za wywoływanie ZT. Warto zauważyć, że podejście terapeutyczne pozwoliło obniżyć te poziomy, jednocześnie zwiększając zależność od eksonu 8 – regionu tego samego genu, na który choroba nie ma wpływu, przywracając w ten sposób normalne funkcjonowanie kanałów wapniowych.

Leczenie wykazało ten efekt, w sposób zależny od dawki i czasu, w organoidach pochodzących z ludzkich neuronów od 3 pacjentów z ZT, z supresją eksonu 8A trwającą do 90 dni. Grupa uzyskała spójne wyniki po przeszczepieniu organoidów do mózgów szczurów.

„Nasze badanie ma wiele ograniczeń. Po pierwsze, nasze obecne ASO nie rozróżniają eksonu WT 8A i eksonu TS 8A. Aby zwiększyć swoistość, konieczne może być dalsze udoskonalanie, w tym testowanie ASO o różnej długości, modyfikacje chemiczne i ukierunkowanie na górę i na dół wariantu TS” – wyjaśnili naukowcy. „Aby w pełni przywrócić defekty migracji, może być również konieczna dłuższa i wcześniejsza ekspozycja na ASO. Modelowana tu mutacja p.G406R w TS1 występuje w eksonie 8A CACNA1C. Klinicznie istotne byłoby zbadanie, czy TS2, spowodowany przez tę samą mutację aminokwasową, ale w eksonie 8, również wykazuje nieprawidłowy splicing eksonu 8/8A i czy ASO mogą korygować defekty splicingu i funkcję kanału ratunkowego. Ponieważ u pacjentów z ZT występują zaburzenia rytmu serca, przydatne byłoby przetestowanie zdolności tych ASO do ratowania defektów w organoidach serca”.

Grupa dodała, że ​​toksyczność ASO oceniano in vitro, chociaż ostatnie badania sugerują potrzebę krótkoterminowej i długoterminowej farmakologii in vivo w celu określenia względnej toksyczności podejścia. Niektóre badania wykazały zależną od dawki ostrą neurotoksyczność w ośrodkowym układzie nerwowym związaną z ASO zawierającymi konstrukcję gapmerową.

Bibliografia

1. Chen X, Birey F, Li MY i in. Podejście terapeutyczne oligonukleotydów antysensownych w zespole Timothy’ego. Natura. Opublikowano w Internecie 24 kwietnia 2024 r. doi: 10.1038/s41586-024-07310-6

2. Zespół Tymoteusza. MedlinePlus. Dostęp: 28 maja 2024 r. https://medlineplus.gov/genetics/condition/timothy-syndrome/

3. Terapia genowa przywraca rozwój i funkcjonowanie komórek mózgowych osób z zespołem Timothy’ego. Narodowy Instytut Zdrowia. 24 kwietnia 2024 r. Dostęp 28 maja 2024 r.