Rak trzustki jest trzecią przyczyną zgonów spowodowanych nowotworem w Stanach Zjednoczonych, a tylko 12% pacjentów przeżywa pięć lat od zdiagnozowania. Ciężki rak trzustki wiąże się z przerzutami i to właśnie rozprzestrzenianie się nowotworów wtórnych zwykle powoduje śmierć, ale niewiele wiadomo na temat mechanizmów molekularnych powodujących przerzuty.

Mikrofotografia przedstawiająca guz trzustki z eksperymentalnie zmniejszonym poziomem En1, który zmniejsza aktywność przerzutową. Źródło zdjęcia: Jihao Xu

W badaniu opublikowanym 18 grudnia w Advanced Science naukowcy z Uniwersytetu Kalifornijskiego w Davis wykazali, że nieprawidłowa ekspresja białka Zaszyfrowany-1 (EN1) sprzyja progresji raka trzustki i przerzutom in vitro i na modelach mysich. Zespół również stwierdził, że jest on podwyższony EN1 było powiązane z ciężkim rakiem trzustki z przerzutami u ludzi, co to sugeruje EN1 może stanowić dobry cel terapii raka trzustki.

„Zidentyfikowaliśmy nowy czynnik epigenetyczny, który może przyczyniać się do przerzutów raka trzustki, który jest jednym z nowotworów najtrudniejszych w leczeniu”- powiedział Chang-Il Hwang, adiunkt na Wydziale Mikrobiologii i Genetyki Molekularnej Uniwersytetu Kalifornijskiego w Davis oraz starszy autor artykułu. „Lepsze zrozumienie tych mechanizmów pozwoliłoby nam zidentyfikować potencjalne cele i poprawić przeżycie pacjentów.”

Odkrycie głównego aktora przerzutów do trzustki

Przerzuty są ważnym elementem progresji raka trzustki, jednak badaczom nie udało się zidentyfikować odpowiedzialnych za nie mutacji genetycznych. Z tego powodu Hwang pomyślał, że w grę mogą wchodzić czynniki pozagenetyczne, takie jak zmiany epigenetyczne lub zmieniona produkcja białek. Jego zespół zidentyfikował wcześniej kilka czynników transkrypcyjnych – białek kontrolujących produkcję innych białek – których poziom jest podwyższony w przypadku nowotworów trzustki, które uległy przerzutom, w porównaniu z nowotworami pierwotnymi.

Jedno z tych białek, EN1jest niezbędny do przeżycia neuronów podczas rozwoju i zwykle nie jest wytwarzany w dorosłych komórkach trzustki. EN1 Wykazano, że sprzyja agresywnym formom raka piersi i wiąże się ze złym rokowaniem w przypadku innych nowotworów, w tym glejaka wielopostaciowego i gruczolakowatego raka gruczołu ślinowego, ale jego rola w raku trzustki nie została wcześniej opisana.

Naukowcy sprawdzili, czy hamuje EN1 lub zwiększenie jego ekspresji wpłynęło na wzrost i przeżycie „organoidów” raka trzustki — trójwymiarowych skupisk tkanki wyhodowanej w laboratorium. Znaleźli to bez EN1komórki raka trzustki miały mniejsze szanse na przeżycie i podział, ale dodały więcej EN1 zwiększał przeżywalność guzów. Co więcej, naukowcy zmodyfikowali genetycznie linie komórkowe raka trzustki u myszy, tak aby wytwarzały więcej EN1 niż zwykle komórki wykazywały zwiększone tempo inwazji i migracji komórek, kluczowych cech przerzutów.

„Jest bardzo jasne, że EN1 jest naprawdę ważnym czynnikiem stojącym za agresywnością raka trzustki”- powiedział pierwszy autor Jihao (Reno) Xu, doktorant w grupie absolwentów biochemii, biologii molekularnej, komórkowej i rozwoju. „Kiedy bierzemy komórki nowotworowe i sprawiamy, że wykazują nadekspresję EN1, stają się bardziej przerzutowe i agresywne, a kiedy je niszczymy, stają się mniej przerzutowe.”

Analizując publicznie dostępne bazy danych pacjentów, naukowcy również to wykazali EN1 jest ważne dla rokowania w przypadku ludzkiego raka trzustki. Znaleźli to EN1 poziomy były podwyższone w podgrupie pacjentów z zaawansowanym rakiem trzustki, a u pacjentów z podwyższonym poziomem EN1 mieli zazwyczaj gorsze rokowania.

Pacjenci z wysokim poziomem EN1 mają krótszy czas przeżycia, co sugeruje, że przyczynia się to do agresywności raka trzustki”,

Chang-Il Hwang, adiunkt, Wydział Mikrobiologii i Genetyki Molekularnej Uniwersytetu Kalifornijskiego w Davis

Teraz Hwang, Xu i ich współpracownicy pracują nad sposobami przełożenia swoich odkryć na praktykę kliniczną, testując różne sposoby ukierunkowania EN1. Planują także dalsze badania innych czynników niegenetycznych, które mogą przyczyniać się do progresji raka trzustki.

„Docelowo chcemy zidentyfikować nowe strategie terapeutyczne umożliwiające walkę z tą chorobą” – powiedział Xu.

Dodatkowymi autorami artykułu są: z UC Davis: EunJung Lee, Keely Y. Ji, Omar W. Younis i Alexander D. Borowsky; Jae-Seok Roe, Uniwersytet Yonsei; Claudia Tonelli, Tim DD Somerville, Melissa Yao, Joseph P. Milazzo, Herve Tiriac, Youngkyu Park, Christopher R. Vakoc i David A. Tuveson, Cold Spring Harbor Laboratory; Ania M. Kolarzyk i Esak Lee, Cornell University; Jean L. Grem, Audrey J. Lazenby, James A. Grunkemeyer i Michael A. Hollingsworth z Centrum Medycznego Uniwersytetu Nebraski.

Prace były wspierane przez grant pilotażowy Kompleksowego Centrum Onkologii Uniwersytetu Kalifornijskiego w Davis i Narodowy Instytut Zdrowia.