Identyfikacja wariantów genetycznych i roli, jaką odgrywają w predysponowaniu ludzi do choroby Alzheimera, może pomóc badaczom lepiej zrozumieć, jak leczyć chorobę neurodegeneracyjną, na którą obecnie nie ma lekarstwa. W nowym badaniu prowadzonym przez Szkołę Zdrowia Publicznego Uniwersytetu Bostońskiego (BUSPH) i Szkołę Zdrowia Publicznego UTHealth Houston zidentyfikowano kilka wariantów genetycznych, które mogą wpływać na ryzyko choroby Alzheimera, przybliżając badaczy o krok do odkrycia biologicznych ścieżek docelowych przyszłego leczenia i zapobiegania.

Opublikowano w czasopiśmie Choroba Alzheimera i demencja: Dziennik Stowarzyszenia Alzheimeraw badaniu wykorzystano sekwencjonowanie całego genomu i zidentyfikowano 17 istotnych wariantów związanych z chorobą Alzheimera w pięciu regionach genomu. Dane te umożliwiają naukowcom wskazanie rzadkich i ważnych genów i wariantów w oparciu o badania asocjacyjne obejmujące cały genom, które koncentrują się jedynie na powszechnych wariantach i regionach.

Odkrycia podkreślają wartość danych dotyczących sekwencjonowania całego genomu w uzyskaniu długo poszukiwanego wglądu w ostateczne przyczyny i czynniki ryzyka choroby Alzheimera, która jest piątą najczęstszą przyczyną zgonów wśród osób w wieku 65 lat i starszych w Stanach Zjednoczonych. Jako najczęstsza forma demencji, choroba Alzheimera dotyka obecnie ponad 6 milionów Amerykanów, a oczekuje się, że do 2050 roku liczba ta gwałtownie wzrośnie do prawie 13 milionów.

Wcześniejsze badania asocjacyjne całego genomu z wykorzystaniem powszechnych wariantów pozwoliły zidentyfikować regiony genomu, a czasami geny, które są powiązane z chorobą Alzheimera. Dane dotyczące sekwencji całego genomu badają każdą parę zasad w genomie człowieka i mogą dostarczyć więcej informacji na temat tego, która konkretna zmiana genetyczna w regionie może przyczyniać się do ryzyka choroby Alzheimera lub ochrony przed nią.”

Dr Anita DeStefano, współautorka badania, profesor biostatystyki na Uniwersytecie BUSPH

Na potrzeby badania naukowcy przeprowadzili analizy asocjacji pojedynczych wariantów i testy asocjacji rzadkich wariantów, wykorzystując dane sekwencjonowania całego genomu z projektu Alzheimer’s Disease Sequencing Project (ADSP), inicjatywy genetycznej opracowanej przez Narodowy Instytut Zdrowia w 2012 r. Celem ustawy projektowej jest leczenie i zapobieganie chorobie. Dane ADSP obejmują ponad 95 milionów wariantów wśród 4567 uczestników z tą chorobą lub bez niej.

Wśród 17 znaczących wariantów powiązanych z chorobą Alzheimera, KAT8 wariant był jednym z najbardziej godnych uwagi, ponieważ był powiązany z chorobą zarówno w analizach pojedynczego, jak i rzadkiego wariantu. Naukowcy odkryli także powiązania z kilkoma rzadkimi TREM2 warianty.

„Dzięki sekwencjonowaniu całego genomu w zróżnicowanej próbce byliśmy w stanie nie tylko zidentyfikować nowe warianty genetyczne powiązane z ryzykiem choroby Alzheimera w znanych regionach genetycznych, ale także scharakteryzować, czy znane i nowe powiązania są wspólne w populacjach” – stwierdza badanie współautorów główna autorka i autorka korespondencyjna dr Chloé Sarnowski, adiunkt na Wydziale Epidemiologii w UTHealth Houston School of Public Health.

ADSP obejmuje uczestników zróżnicowanych etnicznie oraz oceny specyficzne dla populacji skupiające się na podgrupach rasy białej/europejskiej, czarnej/afroamerykańskiej i latynoskiej/latynoskiej, a także metaanalizę obejmującą wiele populacji. Historycznie rzecz biorąc, populacje rasy czarnej i latynoskiej były niedostatecznie reprezentowane w badaniach genetycznych nad chorobą Alzheimera, pomimo częstszego występowania tej choroby w porównaniu z innymi grupami etnicznymi.

„Włączenie uczestników reprezentujących zróżnicowane pochodzenie genetyczne i zróżnicowane środowiska pod względem społecznych determinantów zdrowia jest ważne dla zrozumienia pełnego spektrum ryzyka choroby Alzheimera, ponieważ zarówno częstość występowania choroby, jak i częstość występowania wariantów genetycznych mogą różnić się w zależności od populacji” – mówi Doktor DeStefano. W analizach specyficznych dla populacji liczebność próbek była niewielka, więc zespół miał ograniczone możliwości wykrywania powiązań, mówi, „ale odtworzyliśmy znane różnice populacyjne dla APOE gen, który jest jednym z najbardziej znanych i najsilniejszych genów ryzyka choroby Alzheimera.”

W przyszłych badaniach naukowcy mają nadzieję zbadać zidentyfikowane przez siebie warianty specyficzne dla populacji w znacznie większych próbach, a także zbadać, jak te warianty wpływają na funkcjonowanie biologiczne.

„Obecnie pracujemy nad rozszerzeniem tych badań, aby móc zastosować sekwencjonowanie całego genomu przy większych próbkach w ADSP, aby móc przyjrzeć się pełnemu zestawowi wariantów genetycznych, nie tylko w obrębie znanych regionów genetycznych choroby Alzheimera, ale w całym organizmie. genomu” – mówi współautorka dr Gina Peloso, profesor biostatystyki na Uniwersytecie BUSPH.

Badania prowadziła także Yanbing Wang, będąca doktorantką biostatystyki na Uniwersytecie BUSPH. Został on ufundowany przez Narodowy Instytut ds. Starzenia się pod numerami nagród U01 AG058589 i U01 AG068221.