Badanie wykazało wskaźniki genetyczne powiązane z kardiotoksycznością związaną z inhibitorami BTK

Streszczenie: Naukowcy odkryli, że specyficzne markery genetyczne mogą zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego u pacjentów stosujących inhibitory kinazy tyrozynowej Brutona (BTK).

Wyniki badań opublikowane w Oncotarget pokazują, że specyficzne genetyczne czynniki predykcyjne kardiotoksyczności u pacjentów leczonych inhibitorem kinazy tyrozynowej Brutona (BTK) ibrutynibem, pierwszym inhibitorem BTK zatwierdzonym do leczenia przewlekłej białaczki limfatycznej. Naukowcy odkryli, że specyficzne polimorfizmy pojedynczego nukleotydu (SNP) w GATA4 I KCNQ1 geny są powiązane z większym prawdopodobieństwem wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych.¹

Badanie przeprowadzone przez naukowców z Atrium Health Levine Cancer Institute i Atrium Health Wake Forest Baptist Comprehensive Cancer Center zidentyfikowało 3 SNP istotnie powiązane ze zdarzeniami sercowo-naczyniowymi związanymi z ibrutynibem: GATA4 rs804280, KCNQ1 rs163182 i KCNQ1 rs2237895.² Wykorzystując niestandardowy panel sekwencjonowania nowej generacji do genotypowania 40 SNP, naukowcy odkryli, że wysoki wynik ryzyka genetycznego, zdefiniowany jako obecność co najmniej 2 z tych genotypów, był powiązany z 11,5-krotnym wzrostem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych (P = 0,019; 95% CI, 1,79119,73).

FDA po raz pierwszy zatwierdziła ibrutynib w listopadzie 2013 r. do leczenia chłoniaka z komórek płaszcza, a obecnie ma 5 wskazań do stosowania w leczeniu raka układu krwiotwórczego| Źródło obrazu: molekuul.be-stock.adobe.com

Warto przeczytać!  Wielki przełom w genetyce może zwiastować nową erę testów i terapii odzwierciedlających różnorodność etniczną | Wiadomości naukowe i techniczne

Wyniki ich badań pokazują, że leczenie ibrutynibem zwiększa częstość występowania ciężkiego nadciśnienia tętniczego 3-krotnie i migotania przedsionków ponad 4-krotnie.³ Z rzeczywistych danych wynika, że ​​u około 20–25% pacjentów występują działania toksyczne na układ sercowo-naczyniowy ograniczające dawkę, co prowadzi do większej liczby pacjentów przerywających leczenie. Do aktualnych klinicznych czynników predykcyjnych kardiotoksyczności związanej z inhibitorem BTK zalicza się wiek powyżej 65 lat, migotanie przedsionków w wywiadzie, niewydolność serca i nieprawidłowości lewego przedsionka. Rozwój działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego związanych ze stosowaniem inhibitora BTK wiąże się z gorszym przeżyciem całkowitym.⁴

Omówiono także aktualne zalecenia międzynarodowej grupy konsensusowej dotyczące badań przesiewowych i leczenia kardiotoksyczności związanej z inhibitorami BTK. Grupa zaleca kompleksowe badanie przed leczeniem, obejmujące szczegółowy, kompleksowy wywiad, uzgodnienie leków, ocenę ryzyka sercowo-naczyniowego i badanie (w tym elektrokardiogram u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka) przed leczeniem. Ponadto pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego należy skierować do kardioonkologa przed rozpoczęciem leczenia inhibitorem BTK, aby zapewnić odpowiednie leczenie choroby sercowo-naczyniowej. Wszelkie pojawiające się działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego należy szybko zdiagnozować, a w celu oceny ryzyka i korzyści wynikających z kontynuowania leczenia inhibitorem BTK należy zastosować podejście multidyscyplinarne, w tym hematologa i kardioonkologa.

Autorzy zauważają: „Połączony kliniczny i genetyczny model ryzyka kardiotoksyczności inhibitora BTK, przewyższający obecne modele ryzyka klinicznego, byłby idealny w spersonalizowanej, wielodyscyplinarnej opiece, skupiającej się na wysokiej specyficzności, dobrej czułości i niskim wskaźniku błędnych klasyfikacji”.

W przypadku pacjentów bez czynników ryzyka sercowo-naczyniowego odpowiedni może być dowolny zatwierdzony inhibitor BTK. Jednakże w przypadku osób z istniejącymi czynnikami ryzyka należy rozważyć bardziej selektywne leki, takie jak acalabrutinib lub zanubrutinib. Częstotliwość monitorowania powinna być dostosowana do ryzyka pacjenta podczas leczenia. Nie zaleca się stosowania inhibitorów BTK u pacjentów z komorowymi zaburzeniami rytmu w wywiadzie, nagłym zgonem sercowym w wywiadzie rodzinnym, ciężkim, niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym lub ciężką lub niekontrolowaną zastoinową niewydolnością serca.

Na zakończenie autorzy wzywają do opracowania i walidacji algorytmu kliniczno-genomicznego służącego do stratyfikacji ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów otrzymujących inhibitory BTK.

„Istnieje poważna potrzeba opracowania i walidacji algorytmu klinicznogenomicznego [cardiovascular side effect] stratyfikacja ryzyka i badania prospektywne oceniające użyteczność kliniczną takiego algorytmu do testowania różnych strategii ograniczania ryzyka. Pozwoliłoby to na bardziej spersonalizowane podejście do wyboru terapii przeciwnowotworowych, monitorowania CV, [and] wdrożenie interwencji farmakologicznych lub niefarmakologicznych, a wszystko to w nadziei na poprawę przeżycia pacjentów chorych na raka.”

Bibliografia

1. Patel JN, Singh J, Ghosh N. Kardiotoksyczność związana z inhibitorem kinazy tyrozynowej Brutona: poszukiwanie predykcyjnych biomarkerów i ulepszona stratyfikacja ryzyka. Oncotarget. 2024;15:355-359. Opublikowano 3 czerwca 2024 r. doi:10.18632/oncotarget.28589

2. Hamadeh IS, Patel JN, Jacobs R i in. Genetyczne predyktory sercowo-naczyniowych skutków ubocznych związanych z ibrutynibem u pacjentów z przewlekłą białaczką limfatyczną. Clin Cancer Res. 2023;29(23):4941-4948. doi:10.1158/1078-0432.CCR-23-0421

3. Caldeira D, Alves D, Costa J i in. Ibrutynib zwiększa ryzyko nadciśnienia i migotania przedsionków: przegląd systematyczny i metaanaliza. PLoS Jeden. 2019;14(2):e0211228. doi:10.1371/journal.pone.0211228

4. Parikh P, Aggarwal IB, Daddi A i in. Ibrutynib i migotanie przedsionków jako kardiotoksyczność – nowe ostrzeżenie dotyczące bezpieczeństwa, które wpływa na przeżycie całkowite. Int J Mol Immuno Oncol. 2022;7:54-57. doi:10.25259/IJMIO_1_2022